Stereoselektive Synthese von Steroiden durch Heck‐Reaktion

Abstract

Professor Michael Hanack zum 65. Geburtstag gewidmet Steroide sind aufgrund ihrer biologischen Aktivitlt und pharmakologischen Anwendung ein attraktives Syntheseziel. Trotz der Vielzahl bekannter Synthesemethoden['] besteht nach wie vor Bedarf an neuen Verfahren, sofern sie kurz und allgemein anwendbar sind und einen Zugang zu Verbindungen rnit neuartiger Struktur wie 1 b eroffnen (Schema 1). Hier beschreiben wir eine neue Strategie, die auf dem Aufbau des Ringes B des Steroidgerustes durch doppelte Heck-Reaktion zwischen dem (Z)-(2-Bromethenyl)brombenzol 2 b und dem Hexahydro-1 H-indenderi~at[~I 3 beruht; dieses kann in wenigen Stufen aus PfBu \ /Me0 3 + R& R R 5 a : R = H 5 b : R = CH3 Pd' -$5 R R \ R / R $5 \ R R ' R Me0 l b 2b + 3 6a : R = H 7 a : R = H 6 b : R = CH3 7 b : R = C H 3 p q \ \ I H \ / Schema 2. Heck-Reaktion zwischen 3 und 5. tionen von 3 rnit (Z)-(2-Bromethenyl)benzol[' 'I 10 und (E)-(2-Iodethenyl)benzol['z] 11 durchgefiihrt, die eine ahnlich hohe Regio-und Stereoeselektivitat wie die Umsetzungen rnit 5 zeigen (Schema 3). Bei ca. 50 YO Umsatz erhielt man aus 3 und 4 Schema 1. Retrosynthese von 1 b. 3 dem Hajo~-Wiechert-Keton[~] 4 synthetisiert werden. Hierbei wird die iiblicherweise schwierig zugangliche trans-Anellierung in 3 durch eine stereoselektive, intramolekulare, Pd-katalysierte Umlagerung eines Allylformiats erreichtf3].Erste von uns durchgefiihrte Untersuchungen zur Heck-Re-aktionr5] von 3 rnit Iodbenzol5a zeigten, daI3 die Bindungsbildung mit hoher Regio-und Stereoselektivitat an C-4 in 3 in anti-Stellung zur angularen Methylgruppe erfolgt (Schema 2 ) . So ergab die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen Pdo die 4-Phenyl-Derivate 6 a und 7 a mit 39 % bzw. 27% sowie das Regioisomer 8 mit 16% AusbeuteI6I, bei etwas hoheren Temperaturen und in Gegenwart von Ag,CO, wurde zusatzlich das Diphenyl-Derivat 9 erhalten (6a: 37%; 7a: 26%, 8: 8%; 9: 4%)[']. Stereoisomere von 6 und 7 konnten nicht nachgewiesen werden. Mit dem sterisch anspruchsvolleren 3-Iodtetra-methylbenzol5b in der Heck-Reaktion mit 3 wurden ausschlie-I3lich mit 90 % Ausbeute die an C-4 arylierten Produkte 6 b und 7 b im Verhaltnis 1 : 1 gebildett8]. Es wird angenommen, dal3 die Primarprodukte 7 a und 7 b zu 6 a bzw. 6b isomerisieren; der Zusatz von Silber~alzen['~ fiihrte nicht zu einer Unterdruckung der Isomerisierungllol.Fur den Aufbau des Steroidgerustes war es erforderlich, zwei zusatzliche C-Atome einzufugen, es wurden daher Heck-Reak-Telefax: Int. + 551/39-9476 [**I Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Sonderforschungsbereich 416) und dem Fonds der Chemischen Industrie gefordert. Der Schering AG danken wir fur die Bereitstellung eines Hydrindenon-Derivates.10 : (Z), X = Br 11 : (E), X = I & + / / 12 : (Z) 13 : (E) Schema 3. Heck-Reaktion zwischen 3 und 10 sowie 11 78 % 12 und 8 % 14, aus 3 und 11['41 ausschlieBlich 13 rnit 91 % Ausbeute. Fur die Synthese der Ostron-Derivate 1 a und 1 b wurden die (Z)-(2-Bromethenyl)brombenzole 2 a und 2b sowie die (Z)-(2-Bromethenyl)iodbenzole 2c und 2d eing...

Synthesis of Enantiopure Estrone via a Double Heck Reaction

“…10 Here we describe a highly efficient total synthesis of enantiopure estrone 31 using two successive Heck reactions as key steps for constructing the steroidal skeleton (Scheme 1). In addition, new estradiol derivatives with the unusual cis-ring junction of the rings B and C containing ∆ 6,7 -and ∆ 11,12 -double bonds have been prepared. 11 The novel compounds might be of great interest for investigations of structure-binding affinity relationships with the estrone receptor.…”

“…In addition, new estradiol derivatives with the unusual cis-ring junction of the rings B and C containing ∆ 6,7 -and ∆ 11,12 -double bonds have been prepared. 11 The novel compounds might be of great interest for investigations of structure-binding affinity relationships with the estrone receptor.…”

“…The reaction takes place without changing the configuration at C-8 and C-9 which was confirmed by an X-ray analysis of 28. 21 The ∆ 11,12 -double bond is much less reactive under homogeneous catalysis; thus, even under 55 bar of hydrogen pressure for 4 h only 30% of 29b together with 70% of 28 was obtained. Estradiol derivatives with a ∆ 11,12double bond have been isolated from the urine of pregnant women.…”

Enantioselective Total Synthesis of the Oral Contraceptive Desogestrel by a Double Heck Reaction

“…Due to the sensitivity of 4 the crude material was used for the following transformation without purification; only the catalyst was removed by quick filtration through silica gel. The less sterically hindered benzylic D 6,7 -double bond in 4 was selectively hydrogenated in the presence of PtO 2 ·H 2 O to afford 20 (Scheme 5). Although 20 was more stable than the precursor 4 it was still found to be quite sensitive to air.…”

“…Here, we report a new efficient enantioselective total synthesis of desogestrel (2) using two consecutive Heck reactions [4,5] as key steps. This strategy which has been developed by us within the total synthesis of estradiol [6] and homosteroids [7,8] as well as of spinosyn [9] and cephalostatine analogues [10] has now proved to be successful also in the construction of steroid-cores with an angular ethyl group at C-13. Furthermore, also 3-ketodesogestrel (3) can be synthesized employing this approach.…”