Stereoselective synthesis of a candoxatril intermediate asymmetric hydrogenation

Asymmetrische Katalyse in der pharmazeutischen Industrie

“…Zum Beispiel kann als Enolatquelle bei asymmetrischen katalytischen Aldolreaktionen [15] ein einfaches Keton fungieren (Idealfall), es können aber auch zunehmend Die Aspekte der patentrechtlichen Handlungsfreiheit und der Verfahrensrobustheit werden anhand der konkurrierenden Ansätze zur Synthese von Candoxatril (7) durch asymmetrische Hydrierung veranschaulicht. [19][20][21] Als Alternative zum klassischen Verfahren mit Enantiomerentrennung der Säure 8 entwickelten Challenger et al ein Verfahren, das auf einer asymmetrischen Hydrierung des Alkens 9 beruht (Schema 6). [19] Mit einem Ru-binap-Katalysator wird zwar eine gute Enantioselektivität (94 % ee) erzielt, die konkurrierende Isomerisierung von 9 zu 10 führt aber zu einer deutlichen Abnahme der Ausbeute.…”

“…[19][20][21] Als Alternative zum klassischen Verfahren mit Enantiomerentrennung der Säure 8 entwickelten Challenger et al ein Verfahren, das auf einer asymmetrischen Hydrierung des Alkens 9 beruht (Schema 6). [19] Mit einem Ru-binap-Katalysator wird zwar eine gute Enantioselektivität (94 % ee) erzielt, die konkurrierende Isomerisierung von 9 zu 10 führt aber zu einer deutlichen Abnahme der Ausbeute. Burk et al zeigten mit einem Ansatz im 12-kg-Maßstab, dass ein RhMeDuPhos-Katalysator ohne Isomerisierung des Olefins zu sehr hoher Enantioselektivität (> 99 % ee) und hoher Ausbeute (95 %) führt.…”

“…[18] Die Aspekte der patentrechtlichen Handlungsfreiheit und der Verfahrensrobustheit werden anhand der konkurrierenden Ansätze zur Synthese von Candoxatril (7) durch asymmetrische Hydrierung veranschaulicht. [19][20][21] Als Alternative zum klassischen Verfahren mit Enantiomerentrennung der Säure 8 entwickelten Challenger et al ein Verfahren, das auf einer asymmetrischen Hydrierung des Alkens 9 beruht (Schema 6). [19] [20] Die Autoren untersuchten Substrat-Katalysator (S/C)-Verhältnisse zwischen 100:1 und 10 000:1 und fanden, dass eine empfindliche Balance von Wasserstoffdruck, Temperatur und S/C-Verhältnis über den wirtschaftlich attraktivsten Prozess entscheidet, wobei ein Verhältnis von 3500:1 für den 12-kg-Ansatz gewählt wurde.…”

“…[19][20][21] Als Alternative zum klassischen Verfahren mit Enantiomerentrennung der Säure 8 entwickelten Challenger et al ein Verfahren, das auf einer asymmetrischen Hydrierung des Alkens 9 beruht (Schema 6). [19] [20] Die Autoren untersuchten Substrat-Katalysator (S/C)-Verhältnisse zwischen 100:1 und 10 000:1 und fanden, dass eine empfindliche Balance von Wasserstoffdruck, Temperatur und S/C-Verhältnis über den wirtschaftlich attraktivsten Prozess entscheidet, wobei ein Verhältnis von 3500:1 für den 12-kg-Ansatz gewählt wurde. Obwohl Ausbeute und Selektivi-tät mit dem Rh-MeDuPhos-Katalysator ausgezeichnet waren, wurde zur Produktion der zwei Tonnen Candoxatril, die für klinische Tests der Phase III erforderlich waren, ein anderer Ansatz gewählt.…”

Reduction of Functionalized Alkenes

“…To synthesize the endopeptidase C inhibitor Candoxatril (Pfi zer), Challenger devised an enantioselective route [122] using Noyori ' s catalyst. However, the double bond isomerization limited the chemical yield.…”