Statins and Their Interaction With Model Cell Membranes According to the Data of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy

Abstract

Цель. Изучить расположение правастатина, симвастатина, флувастатина и церивастатина в молекулярных комплексах с модельными клеточными мембранами на основе додецилфосфохолина, а также рассчитать средние межатомные расстояния между атомами статинов и мицелл. Материал и методы. В качестве метода исследования была выбрана спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР). ЯМР спектро-скопия ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY) является одним из самых эффективных методов в изучении межмолекулярных взаимодей-ствий, в частности, при исследованиях лекарственных препаратов. С помощью NOESY спектроскопии можно получить информацию о про-странственной структуре молекулярного комплекса, а также о фрагментах молекул, ответственных за эффективное взаимодействие, приво-дящее к образованию комплекса. Все ЯМР эксперименты были выполнены на спектрометре Bruker Avance II 500, оборудованном 5 мм z-гра-диентным инверсным датчиком с программным обеспечением TOPSPIN. Расчет межатомных расстояний проводился с точностью до 0,1 Å. Результаты. На основании ЯМР NOESY экспериментов было определено расположение правастатина, симвастатина, флувастатина и церива-статина в молекулярных комплексах с модельными клеточными мембранами на основе додецилфосфохолина, а также рассчитаны средние меж-атомные расстояния между атомами статинов и мицелл. Правастатин слабо связывается с полярной поверхностью модельной мембраны, в то время как симвастатин проникает в пространство между углеводородными цепями мицеллы. Флувастатин взаимодействует, главным образом, с модельными мембранами путем проникновения его ароматических фрагментов в поверхность мицеллы. Церивастатин имеет уникальное рас-положение в модельной мембране. Он расположен глубоко в гидрофобном ядре мицеллы близко к концевой метиленовой группе. Заключение. Показано, что даже незначительные различия в химической структуре статинов приводят к различным характерам их взаимодействия с модельными мембранами. Эти различия могут объяснить особенности фармакологических свойств этих соединений.Ключевые слова: ядерный магнитный резонанс, молекулярный комплекс, додецилфосфохолин, мицеллы, статины. Aim. To study the location of pravastatin, simvastatin, fluvastatin and cerivastatin in molecular complexes with model cell membranes based on dodecylphosphocholine, and also to calculate the average interatomic distances between the atoms of statins and micelles. Material and methods. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was chosen as a method of study. NMR spectroscopy of the Overhauser nuclear effect (NOESY) is one of the most effective methods in the study of intermolecular interactions, in particular, in studies of drugs. Information on the spatial structure of the molecular complex, as well as on the fragments of molecules responsible for the effective interaction leading to complex formation, was obtained by NOESY spectroscopy. All NMR experiments were performed on a Bruker Avance II 500 spectrometer with a 5 mm zgradient inverse sensor with the TOPSPIN software. The calculation of the interatomic di...

Grapevine stilbenoids as natural food preservatives: calorimetric and spectroscopic insights into the interaction with model cell membranes

“…However, its application to molecules-cell membranes interaction studies may be difficult, because relaxation times for phospholipid aggregates are too large compared with the NMR chemical shift time scale. [40][41][42][43][44] Therefore, the hydrophobic environment of a bacterial membrane was simulated by sodium dodecylsulfate (SDS), one of the most widely used surfactants for the membrane modeling in NMR field. [45][46][47][48][49][50] Indeed, the SDS micelles have a larger correlation time with respect to the NMR time-scale and their small size allows a good spectral resolution.…”

Modulation of Phospholipid Bilayer Properties by Simvastatin

“…The cause of SAM is still unknown, and there is an ongoing hypothesis that the pleiotropic effects of statins are dependent on their membrane localization, − and the possibility of statin accumulation in skeletal myocytes. , It has been shown that lipophilic statins have a greater tendency to cause SAM than hydrophilic statins; also investigated in the PRIMO study above, the hydrophilic statins (pravastatin and fluvastatin) were the least likely to cause muscle pain, while the most lipophilic statin tested, simvastatin (log P = 4.68), was most likely to cause muscular adverse effects . Both experimental ,− and computational ,, studies of statin–lipid interactions have started to emerge, providing us with insight into the localization of these statins in membrane models and their impact on bilayer properties. In a recent solid-state NMR study, pravastatin, a type 1 statin, caused the highest perturbation on membrane structure out of the statins investigated.…”