Specific function of B-Raf in mediating survival of embryonic motoneurons and sensory neurons

Wiese, Stefan; Pei, Geng; Karch, Christoph; Troppmair, Jakob; Holtmann, Bettina; Rapp, Ulf R.; Sendtner, Michael

doi:10.1038/83960

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“…B-RAF expression has been shown to be essential for survival of sensory neurons, motoneurons, and neural progenitors (12,46). To determine the function of B-RAF in the neocortex, we compared cell proliferation and survival in wild-type and B-RAF-deficient mice.…”

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“…No specific role has yet been assigned to B-RAF in mouse development after midgestation, when the majority of brain development occurs and when neurons express much higher levels of B-RAF than other cell types. Also, it is not clear whether B-RAF-mediated protection of endothelial cells from apoptosis is associated with its high MEK kinase activity or involves other pathways (3,46).To elucidate the role of B-RAF in brain development and in differentiated neurons, we wanted to obtain mice lacking B-RAF that overcome the E11.5/12.5 lethality. B-RAF KIN/KIN mice were created that express A-RAF under control of endogenous B-RAF promoter, and we expected that neurons would survive beyond the critical midgestation cell death phase.…”

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“…B-RAF-deficient mice die between embryonic day 11.5 (E11.5) and E12.5 due to vascular hemorrhaging caused by increased apoptosis of endothelial cells (50). These animals also suffer from neuronal cell death (46) and a range of other defects that arise as a consequence of a significant disruption to ERK activation in these cells (48). Our earlier work further established that B-RAF is the major MEK activator in vivo and that C-RAF is required for normal B-RAF function (48).…”

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Cortical Migration Defects in Mice Expressing A-RAF from the B-RAF Locus

Camarero

Tyrsin

Xiang

et al. 2006

Molecular and Cellular Biology

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We have previously shown that mice lacking the protein kinase B-RAF have defects in both neural and endothelial cell lineages and die around embryonic day 12 (E12). To delineate the function of B-RAF in the brain, B-RAF KIN/KIN mice lacking B-RAF and expressing A-RAF under the control of the B-RAF locus were created. B-RAF KIN/KIN embryos displayed no vascular defects, no endothelial and neuronal apoptosis, or gross developmental abnormalities, and a significant proportion of these animals survived for up to 8 weeks. Cell proliferation in the neocortex was reduced from E14.5 onwards. Newborn cortical neurons were impaired in their migration toward the cortical plate, causing a depletion of Brn-2-expressing pyramidal neurons in layers II, III, and V of the postnatal cortex. Our data reveal that B-RAF is an important mediator of neuronal survival, migration, and dendrite formation and that A-RAF cannot fully compensate for these functions.The founding member of the RAF family of protein serine/ threonine kinases was discovered as the oncogene of mouse sarcoma virus 3611 (35). In vertebrate species, three RAF genes (A-RAF, B-RAF, and C-RAF) have been identified (5,14). B-RAF-deficient mice die between embryonic day 11.5 (E11.5) and E12.5 due to vascular hemorrhaging caused by increased apoptosis of endothelial cells (50). These animals also suffer from neuronal cell death (46) and a range of other defects that arise as a consequence of a significant disruption to ERK activation in these cells (48). Our earlier work further established that B-RAF is the major MEK activator in vivo and that C-RAF is required for normal B-RAF function (48). Targeted disruption of A-RAF or C-RAF genes demonstrated that their functions are not fully redundant with B-RAF, since null mutations for each gene resulted in distinct phenotypes (18,24,30,(48)(49)(50).Knock-in experiments support an important role of C-RAF in apoptosis suppression (6,18,53). The presence of multiple interaction partners of RAF that have been implicated in the control of apoptosis (36) and genetic experiments (18,24,48) raise the possibility that modulation of C-RAF kinase activity in survival depends on interaction with a different set of proteins, including Bcl-2 and Bag1 (11,12,43,44). A-RAF, the least well-characterized member of the family, appears to have the lowest specific activity for MEK (32, 51), although it clearly functions as a transforming gene and activates the mitogenic cascade when overexpressed in an activated form (17, 41). Moreover, like B-and C-RAF, A-RAF activation is coupled to stimulation of growth factor receptors such as nerve growth factor and epidermal growth factor receptors and expression of activated variants of all three isozymes causes differentiation and neurite formation in PC12 pheochromocytoma cells (47).Before determination of differentiated cell lineages in midgestation, C-RAF alone can fully compensate B-RAF function and vice versa (18,24,49,50). Double knockout experiments demonstrate that A-RAF alone cannot compensate B-...

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Cortical Migration Defects in Mice Expressing A-RAF from the B-RAF Locus

Camarero

Tyrsin

Xiang

et al. 2006

Molecular and Cellular Biology

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“…En l'absence de C-Raf, des niveaux d'apoptose importants sont observés dans plusieurs tissus, en particulier hépatique [14]. De la même façon, l'absence de B-Raf affecte la survie des cellules neuronales [15,16]. Ces travaux ont permis de mettre en évidence le rôle fondamental des kinases RAF dans .…”

Section: Effets Anti-apoptotiques Des Kinases Rafunclassified

Régulation de la survie cellulaire par les kinases de la famille RAF

Galmiche

Ezzoukhry

2010

Med Sci (Paris)

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Structure et régulation des kinases RAFL'activation des kinases RAF est un des paramètres biochimiques les plus fréquemment altérés dans les tumeurs humaines [1]. Du fait de leur rôle oncogénique, les kinases de la famille RAF 1 ont d'emblée attiré l'attention des biologistes intéressés par la transduction du signal et la physiologie des cellules cancéreuses. Chez les mammifères, la famille des kinases RAF est constituée de trois membres : A-RAF, B-RAF et C-RAF (anciennement Raf-1) [1]. Ces trois isoformes sont codées par des gènes distincts mais présentent d'importantes homologies de séquence (Figure 1). Elles partagent une organisation commune avec un domaine carboxy-terminal qui porte l'activité sérine/thréo-nine kinase, alors que le domaine amino-terminal est régulateur et possède la particularité essentielle d'interagir avec les protéines RAS activées. Le domaine amino-terminal concentre l'essentiel des différences de séquence entre les kinases RAF. Chez les vertébrés, les kinases RAF sont généralement exprimées dans tous les tissus, mais à des niveaux différents [1]. Les isoformes de RAF diffèrent entre elles en termes d'activité kinase. Toutes trois sont capables d'activer une unique cible, MEK1/2 (voir Glossaire), mais présentent d'importantes différences d'activité vis-à-vis de ce substrat [2][3][4][5][6]. Globalement, B-RAF est 1 Voir le glossaire. la kinase la plus active et constitue probablement le principal activateur physiologique de la cascade MEK-ERK. La distribution subcellulaire des isoformes est également différente, notamment au niveau des membranes cellulaires. Alors que C-RAF interagit avec la mitochondrie, A-RAF est présent au niveau endosomal, et B-RAF est cytosolique [7]. L'ensemble de ces particularités suggère que, au-delà de la capacité partagée à activer MEK, chaque isoforme est impliquée dans des régulations cellulaires spécifiques. L'interaction des GTPases RAS avec les kinases RAF est un événement critique pour leur activation. Suivant un modèle généralement accepté, cette interaction active directement les kinases RAF en prévenant une interaction inhibitrice entre les domaines amino-terminal régulateur et carboxy-terminal kinase [8,9]. En plus de leur effet activateur direct, les petites protéines G de la famille RAS favorisent le recrutement des kinases RAF au niveau de structures membranaires spécialisées consistant en un regroupement local des isoformes de RAS entre elles [10]. À ce niveau, la présence de proté-ines d'échaffaudage comme KSR (kinase suppressor of Ras) et l'activité moindre des phosphatases facilitent la signalisation par les kinases RAF [10,11]. En plus de l'interaction avec RAS, les phosphorylations/ déphosphorylations jouent un rôle régulateur essentiel pour l'activité des RAF. Une région concentre plusieurs sites de phosphorylations stimulant directement l'activité des RAF kinases : il s'agit de la région N (nega-> Les protéines RAF (A-RAF, B-RAF et C-RAF) constituent une famille de kinases jouant un rôle déterminant dans des événements cellulaires aussi im...

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