Some Aspects of the Fate and Relationship of the N-Methyl Group of Morphine to its Pharmacological Activity^1a

Abstract

Fate and Relationship of N-Methyl to Activity of Morphine 237 This material gelled in most organic solvents, but was recrystallized from about 5 1. of dioxane 3 times and once from 3.5 1. of chloroform to obtain white waxy crystals, m.p. 120-122°. Other close analogs showed the same tendency to gel in most organic solvents at conventional concentrations.Acknowledgments.-We are grateful to Dr. D. B. Seeley for the fermentative preparation of the epoxy-succinic acid, to Dr. S. Y. P'an for measuring hypnotic activities, to Joseph Kaiser for toxicity determinations, to Dr. Arthur English for the antifungal tests, and to Charles Scott for technical assistance. Insecticide tests were done at the Wisconsin Alumni Research Foundation.

Warfarin STEREOCHEMICAL ASPECTS OF ITS METABOLISM AND THE INTERACTION WITH PHENYLBUTAZONE

“…A series of normal urine samples gave fluorescence equivalent to 9-25 ng warfarin, 0-2 ng alcohol 1, 1-9 ng alcohol 2, 10-180 ng 6-hydroxywarfarin, and 4-11 ng 7-hydroxywarfar-in per ml urine. 3 The concentrations of phenylbutazone were measured by the method of Jahnchen and Levy (14). The relative amounts of free and protein-bound warfarin were measured in the following manner: 10 ,ug of ["C]warfarin (sp act 3.74,Ci per mg) were added to each ml of plasma samples obtained during the control and phenylbutazone studies, and the plasma samples were incubated at 370C for 2 h. (The fraction bound was not altered by addition of this amount of radioactive warfarin.)…”

Synthesis of [2H3]‐dextromethorphan and its major urinary metabolites [2H3]‐dextrorphan and [2H3]‐dextrorphan‐β‐glucuronide

“…To introduce deuterium into 1 a modification of the method described by Elison et al was used. 2 1 was converted to 17-ethoxycarbonyl-6-methoxy-morphinan (4) with ethyl-chloroformate in chloroform under reflux. From traces of 1, 4 was purified by chromatography and reduced with lithium aluminium deuteride in tetrahydrofuran to obtain 1a, which again could be purified by chromatography.…”

Deuterium‐ und tritiummarkierte Verbindungen: Anwendungen in den modernen Biowissenschaften

“…[49] Neben CYPs produzieren auch andere humane Stoffwechselenzyme,w ie beispielsweise die Aldehydoxidase (AO) [50] und die Monoaminoxidasen (MAOs), [51] messbare KIEs.Dieser Effekt wird zur Quantifizierung der Aktivitätnativer MAO-Enzyme (z. [53] Auch wenn dies im Prinzip seit Jahren bekannt ist, [54] findet die ¾nderung der ADME-Eigenschaften durch selektiven Deuteriumeinbau erst seit kurzem vermehrte Aufmerksamkeit, [55] insbesondere da eine Reihe neuer Firmen deuterierte Versionen etablierter therapeutischer Moleküle patentiert und daraus ein Geschäftsmodell entwickelt haben. [52] Abhängig von den beteiligten Enzymen, und damit vom Mechanismus des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes, kann eine weitere Konsequenz sein, dass nach Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium ein anderer metabolischer Ablauf stattfindet.…”

“…[52] Abhängig von den beteiligten Enzymen, und damit vom Mechanismus des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes, kann eine weitere Konsequenz sein, dass nach Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium ein anderer metabolischer Ablauf stattfindet. [53] Auch wenn dies im Prinzip seit Jahren bekannt ist, [54] findet die ¾nderung der ADME-Eigenschaften durch selektiven Deuteriumeinbau erst seit kurzem vermehrte Aufmerksamkeit, [55] insbesondere da eine Reihe neuer Firmen deuterierte Versionen etablierter therapeutischer Moleküle patentiert und daraus ein Geschäftsmodell entwickelt haben. [56] Die Frage,obein deuteriertes Analogon einer bekannten Verbindung nach Stand der Te chnik evident ist, war Gegenstand anhaltender Debatte, [57] wobei der aktuelle Trend zur vermehrten Ablehnung neuer Patentanmeldungen fürd euterierte Wirkstoffanaloga geht.…”