Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes

Nikoloski, Gorica; Langemeijer, Saskia; Kuiper, Roland P.; Knops, Ruth; Massop, Marion; Tönnissen, Evelyn; Heijden, A. van der; Scheele, Theresia N; Vandenberghe, Peter; Witte, Théo de; Reijden, Bert A. van der; Jansen, Joop H.

doi:10.1038/ng.620

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“…Several studies have described overexpression of EZH2 in human cancers, including prostate and breast cancer, as well as in lymphoma (Varambally et al, 2002;Simon and Lange, 2008). Importantly, while cancer genome sequencing approaches detected inactivating EZH2 mutations in myeloid leukemias (Ernst et al, 2010;Nikoloski et al, 2010), they also uncovered specific heterozygous point mutations of EZH2 in lymphomas (Morin et al, 2010). These point mutations cause an enhanced capacity of EZH2 to di and trimethylate H3K27 (Sneeringer et al, 2010) and could thus drive the establishment of cancerspecific epigenetic programs.…”

Section: Epigenetic Side Effects Of Global Dna Demethylationmentioning

confidence: 99%

Epigenetic cancer therapy: rationales, targets and drugs

2011

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The fundamental role of altered epigenetic modification patterns in tumorigenesis establishes epigenetic regulatory enzymes as important targets for cancer therapy. Over the past few years, several drugs with an epigenetic activity have received approval for the treatment of cancer patients, which has led to a detailed characterization of their modes of action. The results showed that both established drug classes, the histone deacetylase (HDAC) inhibitors and the DNA methyltransferase inhibitors, show substantial limitations in their epigenetic specificity. HDAC inhibitors are highly specific drugs, but the enzymes have a broad substrate specificity and deacetylate numerous proteins that are not associated with epigenetic regulation. Similarly, the induction of global DNA demethylation by non-specific inhibition of DNA methyltransferases shows pleiotropic effects on epigenetic regulation with no apparent tumor-specificity. Second-generation azanucleoside drugs have integrated the knowledge about the cellular uptake and metabolization pathways, but do not show any increased specificity for cancer epigenotypes. As such, the traditional rationale of epigenetic cancer therapy appears to be in need of refinement, as we move from the global inhibition of epigenetic modifications toward the identification and targeting of tumor-specific epigenetic programs. Recent studies have identified epigenetic mechanisms that promote self-renewal and developmental plasticity in cancer cells. Druggable somatic mutations in the corresponding epigenetic regulators are beginning to be identified and should facilitate the development of epigenetic therapy approaches with improved tumor specificity.

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Section: Epigenetic Side Effects Of Global Dna Demethylationmentioning

confidence: 99%

Epigenetic cancer therapy: rationales, targets and drugs

2011

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“…We suggest that, in addition to inactivating mutations of catalytic EZH2, [3][4][5] non-catalytic EED mutations exclusively perturb PRC2-mediated epigenetic regulation and substantially contribute to the pathogenesis of MDS and related diseases (Figure 2b). Recently, Score et al 14 reported a set of defective gene mutations of PRC2 constituents, including an EED point mutation, Gly255Asp, in 148 MDS/MPN cases.…”

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confidence: 99%

EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms

et al. 2012

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“…Dans ces cellules, EZH2 interagit avec les sous-unités RelA/RelB de NF-B, avec pour consé-quence la transcription des gènes cibles, comme les gènes codant le TNF (tumor necrosis factor a) ou l'IL(interleukine)-6, qui, à leur tour, activent de façon constitutive le facteur NF-B, créant ainsi une boucle de rétrocontrôle positive. Dans les cellules ER-positives, EZH2 interagit avec le récepteur des oestrogènes, réprimant ainsi l'expression des gènes cibles de NF-B en induisant la triméthylation de SYNTHÈSE REVUES évidence des mutations inactivatrices somatiques de type « frameshift » (glissement de cadre de lecture), non-sens et faux-sens, tout au long du gène [37]. Enfin, bien qu'elle prévienne sa transformation en LAM (leucémie aiguë myéloblastique), la perte d'activité d'EZH2 participe au développement du syndrome myélodyspla-sique, résultant de mutations de la protéine RUNX (runt related transcription factor 1) [38].…”

Section: Ezh2 : Un Activateur Transcriptionnel Dans Les Cancersunclassified

Au cœur d’une complexité biologique

2017

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> Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont des facteurs épigénétiques répresseurs dont les modes de recrutement et d'action sont l'objet de nombreuses études qui viennent renverser les modèles établis. De nouvelles données montrent en effet que le recrutement de ces protéines a un caractère dynamique qui n'apparaissait pas dans le modèle hiérarchique initial. Des études dévoilent également qu'EZH2, une protéine clé des PcG, peut être associée à une chromatine permissive à la transcription, défiant la fonction de répresseur transcriptionnel des protéines PcG. Le double rôle d'EZH2, qui se comporte comme un oncogène ou un suppresseur de tumeur en fonction du type cellulaire, illustre ainsi la complexité des fonctions de ces protéines. < À ce jour, trois complexes PcG associant différentes protéines ont été identifiés : PhoRC (Pho [pleiohomeotic] repressive complex), PRC1 et PRC2 (polycomb repressive complex 1 and 2) (Figure 1). On distingue plusieurs complexes PRC1 constitués de différentes sousunités, chacune pouvant elle-même avoir plusieurs paralogues. Quel que soit le complexe, l'unité catalytique de PRC1 est portée par l'une ou l'autre des protéines RING1A ou RING1B (really interesting new gene) qui catalysent l'ajout d'une ubiquitine sur la lysine située en position 119 de l'histone H2A (H2AK119ub1) [2]. Les principales protéines composant le complexe PRC2 sont, quant à elles, au nombre de trois : EZH2 (enhancer of zeste homologue 2), EED (embryonic ectoderm development) et SUZ12 (suppressor of zeste 12). L'association de ces trois sous-unités est nécessaire à l'activité catalytique d'EZH2 qui est responsable de la mono-, di-ou triméthylation de la lysine située en position 27 de l'histone H3 (H3K27me1, 2 ou 3) [3]. EZH2 est une protéine clé du complexe PRC2 : elle porte l'activité catalytique du complexe et joue un rôle majeur dans la répression transcriptionnelle. EZH2 est la seule protéine du complexe PRC2 à posséder un paralogue connu, appelé EZH1, qui présente des fonctions partiellement redondantes, notamment dans le maintien de l'identité des cellules souches [4,45]

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Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes

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Epigenetic cancer therapy: rationales, targets and drugs

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EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms

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