Somatic mutations in ATP1A1 and ATP2B3 lead to aldosterone-producing adenomas and secondary hypertension

Abstract

Primary aldosteronism is the most prevalent form of secondary hypertension. To explore molecular mechanisms of autonomous aldosterone secretion, we performed exome sequencing of aldosterone-producing adenomas (APAs). We identified somatic hotspot mutations in the ATP1A1 (encoding an Na(+)/K(+) ATPase α subunit) and ATP2B3 (encoding a Ca(2+) ATPase) genes in three and two of the nine APAs, respectively. These ATPases are expressed in adrenal cells and control sodium, potassium and calcium ion homeostasis. Functional in vitro studies of ATP1A1 mutants showed loss of pump activity and strongly reduced affinity for potassium. Electrophysiological ex vivo studies on primary adrenal adenoma cells provided further evidence for inappropriate depolarization of cells with ATPase alterations. In a collection of 308 APAs, we found 16 (5.2%) somatic mutations in ATP1A1 and 5 (1.6%) in ATP2B3. Mutation-positive cases showed male dominance, increased plasma aldosterone concentrations and lower potassium concentrations compared with mutation-negative cases. In summary, dominant somatic alterations in two members of the ATPase gene family result in autonomous aldosterone secretion.

Progrès récents dans la génétique de l’hyperaldostéronisme primaire

“…L'équilibre ionique au centre de la pathogenèse des adénomes produisant de l'aldostérone Mutations du gène codant le canal ionique KCNJ5 La comparaison, chez un même patient, des séquences d'exomes de l'ADN constitutionnel et de l'ADN (ADN somatique) extrait d'adénomes produisant de l'aldostérone a permis d'identifier des mutations somatiques récurrentes dans des gènes codant des canaux ioniques (KCNJ5 2 [8] et CACNA1D 3 [9,10]) et des ATPases (ATP1A1 et ATP2B3 [11]) impliqués dans la régulation de l'homéostasie ionique intracellulaire et du potentiel de membrane (Figure 1). Il est à noter qu'aucune mutation germinale n'a été identifiée chez des patients ayant un adé-nome porteur de mutations somatiques.…”

“…Il en résulte une augmentation de la production d'aldostérone consécutive à une dépolarisation de la membrane plasmique, et une augmentation de l'influx calcique ; ce mécanisme est similaire à celui observé pour les mutations KCNJ5 [9,11]. Des mesures électro-physiologiques réalisées sur des cultures primaires de cellules issues d'adénomes produisant de l'aldostérone révèlent une dépolarisation inappropriée des cellules porteuses de mutations ATP1A1 [11]. Les mutations PMCA3 et Cav1.3, quant à elles, affectent directement l'homéostasie intracellulaire du calcium.…”

“…Les mutations KCNJ5 sont les anomalies génétiques les plus fréquentes (prévalence de 38 %) ; les mutations ATP1A1 et ATP2B3 sont présentes respectivement dans 5,3 % et 1,7 % des adénomes produisant de l'aldostérone. La fréquence de ces mutations concorde avec celle rapportée à partir d'autres cohortes [9,11,16], bien que les mutations KCNJ5 soient plus ou moins fréquentes dans certaines populations et selon les procédures diagnostiques utilisées [14,17,18]. Les mutations du gène CACNA1D sont les secondes mutations les plus fréquentes après les mutations KCNJ5 et leur prévalence est de 9,3 % [15].…”

“…Il n'y a pas de corrélation non plus avec la valeur de la tension artérielle postopératoire. Dans une autre étude multicentrique, les mutations ATP1A1 et ATP2B3 étaient plus fréquentes chez les hommes, et associées à une aldostéronémie plus élevée et une kaliémie plus basse [11]. 4 [27].…”

Expression of CYP11B2 in Aldosterone-Producing Adrenocortical Adenoma: Regulatory Mechanisms and Clinical Significance

“…Recent studies have developed several analytical methods and revealed many novel and key findings regarding the molecular pathogenesis of APA, especially the upregulation system of aldosterone synthase (CYP11B2) expression in APA (Oki et al 2012;Beuschlein et al 2013;Scholl et al 2013;Nakamura et al 2014b;Hattangady et al 2016).…”