Small-molecule targeting of brachyury transcription factor addiction in chordoma

Sharifnia, Tanaz; Wawer, Mathias; Chen, Ting; Huang, Qingyuan; Weir, Barbara A.; Sizemore, Ann E.; Lawlor, Matthew A.; Goodale, Amy; Cowley, Glenn S.; Vázquez, Francisca; Ott, Christopher J.; Francis, Joshua M.; Sassi, Slim; Cogswell, Patricia C.; Sheppard, Hadley E.; Zhang, Tinghu; Gray, Nathanael S.; Clarke, Paul A.; Blagg, Julian; Workman, Paul; Sommer, Josh; Hornicek, Francis J.; Root, David E.; Hahn, William C.; Bradner, James E.; Wong, Kwok-Kin; Clemons, Paul A.; Lin, Charles Y.; Kotz, Joanne; Schreiber, Stuart L.

doi:10.1038/s41591-018-0312-3

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“…This characteristic lysine-to-methionine (K27M) substitution leads to a profound global hypomethylation at H3K27-trimethyl-bound promotors and a subsequent loss of transcriptional repression at these loci (11). This observation has prompted prior preclinical investigations into the efficacy of transcriptional disruption in DMG, an effective strategy in many experimental models of transcriptionally addicted malignancies (12)(13)(14)(15)(16). Both chromatin targeting via bromodomain and extra-terminal (BET) family protein BRD4 inhibition using JQ1 (17)(18)(19) and CDK7-mediated transcription initiation using THZ1 (20) have demonstrated promise as druggable targets in patient-derived DMG cell cultures and xenograft models.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Super elongation complex as a targetable dependency in diffuse midline glioma

Dahl

Danis

Balakrishnan

et al. 2020

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AbstractMutations in the histone 3 gene (H3K27M) are the eponymous drivers in diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs) and other diffuse midline gliomas (DMGs), aggressive pediatric brain cancers for which no curative therapy currently exists. The salient molecular consequence of these recurrent oncohistones is a global loss of repressive H3K27me3 residues and broad epigenetic dysregulation. In order to identify specific, therapeutically targetable epigenetic dependencies within this disease context, we performed an shRNA screen targeting 408 genes classified as epigenetic/chromatin-associated molecules in patient-derived DMG cultures. This approach identified AFF4, the scaffold protein of the super elongation complex (SEC), as a previously-undescribed dependency in DMG. Interrogation of SEC function demonstrated a key role for maintaining DMG cell viability and clonogenic potential while promoting self-renewal of DMG tumor stem cells. Small-molecule inhibition of the SEC with the highly-specific, clinically relevant CDK9 inhibitors atuveciclib and AZD4573 restores regulatory RNA polymerase II pausing, promotes cellular differentiation, and leads to potent anti-tumor effect both in vitro and in patient-derived xenograft models. These studies present a biologic rationale for translational exploration of CDK9 inhibition as a promising therapeutic approach in a disease which currently has no effective medical therapies.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Super elongation complex as a targetable dependency in diffuse midline glioma

Dahl

Danis

Balakrishnan

et al. 2020

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“…Beim männlichen Erwachsenen findet sich eine Expression von Brachyury im Keimgewebe des Hodens [19]. Eine Fülle an Beweisen untermauert eine kritische Rolle von Brachyury in der Entstehung dieses Tumors, wenngleich der zugrunde liegende Pathomechanismus noch nicht identifiziert ist [5,21,22,28,30,45].…”

Section: äTiologieunclassified

“…Dem Transkriptionsfaktor Brachyury bzw. dem dafür codierenden Gen TBXT (6q27) wird neben seiner Rolle als Biomarker für Chordome auch eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese dieser Tumoren zugeschrieben [11,21,22,28,45]. Duplikationen von TBXT treten bei familiär gehäuften und bei bis zu 27 % der sporadisch auftretenden Chordome auf [35,45].…”

Section: Molekularpathologieunclassified

“…Eine experimentelle Ausschaltung von TBXT führte zu einem Wachstumsstopp von Chordommodellen [21,22]. Sharifnia et al konnten basierend auf einem Clustered-regularly-interspaced-shortpalindromic-repeats-associated-protein-9(CRISPR/Cas9)-Loss-of-function-Screen die vorhandene Evidenz erhärten, dass TBXT jenes Gen darstellt, welches für das Überleben von Chordomzellen am essenziellsten ist [28]. Pillay et al zeigten, dass ein in der kaukasischen Bevölkerung häufig zu beobachtender Einzelnukleotidpolymorphismus ("single nucleotide polymorphism"; SNP) von TBXT (rs2305089) hochsignifikant mit dem Risiko für das Auftreten von Chordomen assoziiert ist [21].…”

Section: Molekularpathologieunclassified

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Chordome: Gibt es eine molekulargenetische Grundlage für Diagnostik und Therapie?

et al. 2020

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ZusammenfassungChordome sind maligne Knochentumoren, die mit einer jährlichen Inzidenz von 0,08 pro 100.000 Personen auftreten. Sie zeigen eine notochordale Differenzierung mit einer nukleären Expression von Brachyury (TBXT). Hauptlokalisation ist das axiale Skelett vom Clivus bis zum Sakrum und dem Os coccygis. Chordome wachsen langsam und lange nur lokal destruierend. Sie werden daher oft erst spät diagnostiziert. Putative Vorläuferläsionen sind Chordareste und der benigne notochordale Zelltumor. Dabei handelt es sich um zumeist mikroskopisch kleine, intraossäre Läsionen. Bei Chordomen werden unterschiedliche histologische Subtypen differenziert, welche sich prognostisch unterscheiden. Wiederkehrende genetische Veränderungen als Tumorauslöser sind nicht bekannt. Brachyury scheint eine noch nicht im Detail geklärte Schlüsselfunktion in der Entstehung von Chordomen zu besitzen. Die chirurgische En-bloc-Resektion mit negativen Resektionsrändern ist die einzige kurative Behandlungsoption. Die Hochdosisbestrahlung, speziell mit Protonen und Carbonionen, ist eine therapeutische Alternative in inoperablen Fällen. Medikamentöse Therapien sind für Chordome derzeit nicht zugelassen. Erste klinische Studien zu neuen Therapiemodalitäten laufen.

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“…Chordomas are largely refractory to current chemotherapy, therefore, there is a pressing unmet clinical need for effective treatments (Stacchiotti & Sommer, 2015). Recently, the transcription factor Brachyury was identified as a primary drug target in chordoma and has been the subject of drug discovery efforts (Robinson et al, 2020;Sharifnia et al, 2019).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

All-trans retinoic acid (ATRA) reduces proliferative capacity and Brachyury levels in the chordoma cell line UCH-1

2020

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Chordoma is a rare bone cancer for which there are no approved drugs. Surgery is the principle treatment but complete resection can be challenging due to the location of the tumours in the spine and therefore finding an effective drug treatment is a pressing unmet clinical need. A major recent study identified the transcription factor Brachyury as the primary vulnerability and drug target in chordoma. Previously, all-trans retinoic acid (ATRA) has been shown to negatively influence expression of the Brachyury gene, TBXT. Here we extend this finding and demonstrate that ATRA lowers Brachyury protein levels in chordoma cells and reduces proliferation of the chordoma cell line U-CH1 as well as causing loss of distinctive chordoma cell morphology. ATRA is available as a generic drug and is the first line treatment for acute promyelocytic leukaemia (APL). This study implies ATRA could have therapeutic value if repurposed for chordoma.

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Small-molecule targeting of brachyury transcription factor addiction in chordoma

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Super elongation complex as a targetable dependency in diffuse midline glioma

Super elongation complex as a targetable dependency in diffuse midline glioma

Chordome: Gibt es eine molekulargenetische Grundlage für Diagnostik und Therapie?

All-trans retinoic acid (ATRA) reduces proliferative capacity and Brachyury levels in the chordoma cell line UCH-1

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