Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism

Abstract

IMPORTANCE The optimal duration of anticoagulation after a first episode of unprovoked pulmonary embolism is uncertain.OBJECTIVES To determine the benefits and harms of an additional 18-month treatment with warfarin vs placebo, after an initial 6-month nonrandomized treatment period on a vitamin K antagonist.DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Randomized, double-blind trial (treatment period, 18 months; median follow-up, 24 months); 371 adult patients who had experienced a first episode of symptomatic unprovoked pulmonary embolism (ie, with no major risk factor for thrombosis) and had been treated initially for 6 uninterrupted months with a vitamin K antagonist were randomized and followed up between July 2007 and September 2014 in 14 French centers.INTERVENTIONS Warfarin or placebo for 18 months. MAIN OUTCOMES AND MEASURESThe primary outcome was the composite of recurrent venous thromboembolism or major bleeding at 18 months after randomization. Secondary outcomes were the composite at 42 months (treatment period plus 24-month follow-up), as well as each component of the composite, and death unrelated to pulmonary embolism or major bleeding, at 18 and 42 months.RESULTS After randomization, 4 patients were lost to follow-up, all after month 18, and 1 withdrew due to an adverse event. During the 18-month treatment period, the primary outcome occurred in 6 of 184 patients (3.3%) in the warfarin group and in 25 of 187 (13.5%) in the placebo group (hazard ratio [HR], 0.22; 95% CI, 0.09-0.55; P = .001). Recurrent venous thromboembolism occurred in 3 patients in the warfarin group and 25 patients in the placebo group (HR, 0.15; 95% CI, 0.05-0.43); major bleeding occurred in 4 patients in the warfarin group and in 1 patient in the placebo group (HR, 3.96; 95% CI, 0.44 to 35.89). During the 42-month entire study period (including the study treatment and follow-up periods), the composite outcome occurred in 33 patients (20.8%) in the warfarin group and in 42 (24.0%) in the placebo group (HR, 0.75; 95% CI, 0.47-1.18). Rates of recurrent venous thromboembolism, major bleeding, and unrelated death did not differ between groups.CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with a first episode of unprovoked pulmonary embolism who received 6 months of anticoagulant treatment, an additional 18 months of treatment with warfarin reduced the composite outcome of recurrent venous thrombosis and major bleeding compared with placebo. However, benefit was not maintained after discontinuation of anticoagulation therapy.

Validating the HERDOO2 Rule to Guide Treatment Duration for Women With Unprovoked Venous Thrombosis: Multinational Prospective Cohort Management Study

“…7 Longer term oral anticoagulant treatment likely only delays recurrent VTE compared with short term treatment. [8][9][10] The highest bleeding risks are observed during initial oral treatment. Patients who do not bleed during this time, termed "anticoagulant experienced" patients, are at lower risk of major bleeding…”

Durée optimale du traitement anticoagulant au décours d’une embolie pulmonaire

“…: chirurgie, immobilisation prolongée récente) tandis que ce risque est élevé (9 % par an voire plus) chez les patients dont la MVTE est « non provoquée » ou survient en association avec un facteur de risque persistant (cancer) (tableaux I et II) [3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22]. Ces observations, confirmées dans d'autres essais, suggèrent ainsi que 3 mois de traitement anticoagulant sont suffisants pour un premier épisode de MVTE provoquée ; en revanche, pour les MVTE non provoquées, un traitement de 3 mois est insuffisant (encadré 1 et tableau III).…”

“…En revanche, les conséquences de la récidive en termes de létalité (mortalité directement liée à la MVTE) sont différentes. En effet, le tableau clinique de la récidive mime le tableau clinique initial : au décours d'une EP, la récidive survient sous la forme d'une EP dans 60 à 80 % des cas, de même qu'après une TVP la récidive survient sous la forme d'une TVP dans 60 à 80 % des cas [16,[46][47][48] [24]. Ainsi, le dosage des D-dimères n'apparaît pas suffisamment discriminant à lui seul pour distinguer les patients à risque élevé ou faible [50].…”

“…Le niveau de preuve est plus fort au décours d'une EP qu'au décours d'une thrombose veineuse profonde 3. Au cas par cas, un traitement de 6 mois peut être envisagé plutôt que 3 mois[16].Douze mois versus trois moisDans les deux études randomisées en ouvert « WOODIT PE »[15] et « WOODIT DVT » [13] comparant 3 mois et 12 mois d'AVK pour un premier épisode d'EP non provoquée (sous-groupe de 181 patients) ou de TVP proximale (267 patients), aucun béné-fice durable du traitement prolongé d'un an n'a été observé sur le risque de récidive thromboembolique veineux pendant un suivi moyen de 2 ans après arrêt de traitement. Toutefois, l'effectif de ces études est peu important, le recrutement a été interrompu prématurément et l'évaluation des évènements critiques était en ouvert.…”

“…Toutefois, l'effectif de ces études est peu important, le recrutement a été interrompu prématurément et l'évaluation des évènements critiques était en ouvert. Bien que ces résultats contribuent pour partie aux recommandations internationales proposant une durée non limitée de traitement anticoagulant dans ce contexte, en pratique, l'adhésion des cliniciens reste limitée, en raison du risque hémorragique notamment et d'un niveau de preuve insuffisant[1,2].Deux ans versus six moisL'absence d'impact d'un allongement significatif mais limité du traitement anticoagulant sur le risque de récidive à long terme vient d'être récemment démontré dans l'étude « PADIS-EP », un essai multicentrique français, randomisé, contrôlé en double aveugle, comparant 18 mois supplémentaires de warfarine avec 18 mois de placebo chez 374 patients ayant présenté un premier épisode d'EP non provoquée initialement traitée pendant six mois[16]. Dans cette étude, l'objectif principal était d'éva-luer le bénéfice-risque (critère combiné prenant en compte la fréquence d'une récidive thromboembolique et d'une hémor-ragie grave) d'un traitement prolongé de 18 mois pendant la période de traitement à l'étude puis pendant un suivi de 2 ans après arrêt du traitement à l'étude.…”