SIRT1 regulates DNA damage signaling through the PP4 phosphatase complex

Abstract

The Sirtuin family of NAD⁺-dependent enzymes plays an important role in maintaining genome stability upon stress. Several mammalian Sirtuins have been linked directly or indirectly to the regulation of DNA damage during replication through Homologous recombination (HR). The role of one of them, SIRT1, is intriguing as it seems to have a general regulatory role in the DNA damage response (DDR) that has not yet been addressed. SIRT1-deficient cells show impaired DDR reflected in a decrease in repair capacity, increased genome instability and decreased levels of γH2AX. Here we unveil a close functional antagonism between SIRT1 and the PP4 phosphatase multiprotein complex in the regulation of the DDR. Upon DNA damage, SIRT1 interacts specifically with the catalytical subunit PP4c and promotes its inhibition by deacetylating the WH1 domain of the regulatory subunits PP4R3α/β. This in turn regulates γH2AX and RPA2 phosphorylation, two key events in the signaling of DNA damage and repair by HR. We propose a mechanism whereby during stress, SIRT1 signaling ensures a global control of DNA damage signaling through PP4.

A PP4 foszfatáz és a Centrobin kapcsolata a DNS hibajavítás késői szakaszaiban

“…Oxidatív stressz hatásásra a PP4 interakcióba lép a SIRT1 fehérjével, ami egy acetiltranszferáz. Ez a kölcsönhatás nem hat ki a SIRT1 aktivitására, annál inkább a foszfatázéra (112). Az PP4R3-EVH1 domén 64-es lizinje (K) szubsztrátuma a SIRT1-nek, ami nem vesz részt az EVH1 szubsztrátum kötésében, de acetilálása gátolja az interakciót és ez csökkenti a foszfatáz aktivitását, ami megnöveli a γH2AX és a p-RPA fehérje mennyiségét (112).…”

“…A K64R mutációja csökkenti a homológ rekombináció frekvenciáját. SIRT1 hiányában a foszfatáz aktivitása nő (112).…”