Shedding light on ADAM metalloproteinases

Huovila, Ari-Pekka J.; Turner, Anthony J.; Pelto‐Huikko, Markku; Kärkkäinen, Iivari; Ortiz, Rebekka M.

doi:10.1016/j.tibs.2005.05.006

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“…ADAM-17 notably contributes to the regulation of signaling pathways by mediating ectodomain shedding from cytokine receptors, including the tyrosine kinase receptors ErbB4 and TRKA (Huovila et al, 2005). We demonstrated that ADAM-17 participates also to the initial step of the Met PS-RIP.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 77%

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Down-Regulation of the Met Receptor Tyrosine Kinase by Presenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis

Foveau

Ancot

Leroy

et al. 2009

MBoC

112

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Section: Discussionmentioning

confidence: 77%

“…In most known cases of metalloprotease-dependent shedding followed by ␥-secretase proteolysis, ADAM-17 and ADAM-10 are involved (Huovila et al, 2005). To check the involvement of these proteases in Met shedding, we used siRNA to knock down their expression in human epithelial cells MCF10A.…”

Section: Metalloprotease-mediated Shedding Of Met Is a Prerequisite Fmentioning

confidence: 99%

Down-Regulation of the Met Receptor Tyrosine Kinase by Presenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis

Foveau

Ancot

Leroy

et al. 2009

MBoC

112

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“…In mammals, there are four different Notch receptors (Notch 1-4), and five DSL ligands (Delta-like 1, 3, and 4 and Jagged 1 and 2). Ligandbound Notch undergoes proteolytic cleavage at the S2 site in the extracellular domain, which is mediated by ADAM10 or ADAM17 (4 -6), members the ADAM family of metalloprotease-disintegrins (7,8). This is followed by the cleavage at the S3 site in the transmembrane domain of Notch by a ␥-secretase complex (9,10).…”

mentioning

confidence: 99%

Proteolytic Processing of Delta-like 1 by ADAM Proteases

Dyczynska

Sun

et al. 2007

Journal of Biological Chemistry

117

114

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Delta-like 1 (Dll1) is a mammalian ligand for Notch receptors.Interactions between Dll1 and Notch in trans activate the Notch pathway, whereas Dll1 binding to Notch in cis inhibits Notch signaling. Dll1 undergoes proteolytic processing in its extracellular domain by ADAM10. In this work we demonstrate that Dll1 represents a substrate for several other members of the ADAM family. In co-transfected cells, Dll1 is constitutively cleaved by ADAM12, and the N-terminal fragment of Dll1 is released to medium. ADAM12-mediated cleavage of Dll1 is cell density-dependent, takes place in cis orientation, and does not require the presence of the cytoplasmic domain of ADAM12. Full-length Dll1, but not its N-or C-terminal proteolytic fragment, co-immunoprecipitates with ADAM12. By using a Notch reporter construct, we show that Dll1 processing by ADAM12 increases Notch signaling in a cell-autonomous manner. Furthermore, ADAM9 and ADAM17 have the ability to process Dll1. In contrast, ADAM15 does not cleave Dll1, although the two proteins still co-immunoprecipitate with each other. Asn-353 present in the catalytic motif of ADAM12 and other Dll1-processing ADAMs, but absent in ADAM15, is necessary for Dll1 cleavage. Dll1 cleavage is reduced in ADAM9/12/15 ؊/؊ mouse embryonic fibroblasts (MEFs), suggesting that the endogenous ADAM9 and/or ADAM12 present in wild type MEFs contribute to Dll1 processing. Finally, the endogenous Dll1 present in primary mouse myoblasts undergoes cleavage in confluent, differentiating myoblast cultures, and this cleavage is decreased by ADAM12 small interfering RNAs. Our findings expand the role of ADAM proteins in the regulation of Notch signaling.

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“…Nous focaliserons cette revue sur ADAM17, la plus étu-diée des ADAM, et son implication dans deux pathologies inflammatoires, l'athérosclérose et l'obésité. L'espace limité ne nous permet pas d'aborder le rôle de ADAM17 dans d'autres maladies comme l'arthrite rhumatoïde et le cancer (pour revues, voir [1][2][3]). …”

Section: Implications Dans L'athérosclérose Et L'obésitéunclassified

“…Les ADAM (environ 40 ont été décrites) appartiennent à la superfamille des métalloprotéinases à zinc [2,4].…”

Section: Adam17 : Présentation Généraleunclassified

Les deux visages d’ADAM17 dans l’inflammation

et al. 2009

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La protéolyse de substrats ancrés à la surface cellulaire (shedding) permet aux cellules de libérer des média-teurs et de contrôler leurs interactions avec la matrice extracellulaire et les ligands, qu'ils soient solubles ou associés aux cellules. Ce processus implique des métal-loprotéinases qui clivent la partie extracellulaire de molécules transmembranaires (cytokines, récepteurs, molécules d'adhésion et facteurs de croissance). Les métalloprotéinases se répartissent en plusieurs classes : (1) les métalloprotéinases matricielles (MMP) sécrétées (matrilysines, collagénases, gélatinases, stromélysi-nes) ; (2) les métalloprotéinases associées à la membrane par un domaine transmembranaire ou un ancrage GPI (glycosylphosphatidyl inositol) ou membrane-type MMP ; (3) les ADAM (a disintegrin and metalloprotease) qui sont transmembranaires, et (4) les ADAM-TS (TS pour thrombospondin motif) qui sont des ADAM sécrétées. Nous focaliserons cette revue sur ADAM17, la plus étu-diée des ADAM, et son implication dans deux pathologies inflammatoires, l'athérosclérose et l'obésité. L'espace limité ne nous permet pas d'aborder le rôle de ADAM17 dans d'autres maladies comme l'arthrite rhumatoïde et le cancer (pour revues, voir [1-3]). ADAM17 : présentation généraleLes ADAM (environ 40 ont été décrites) appartiennent à la superfamille des métalloprotéinases à zinc [2,4].Quatre inhibiteurs protéiques endogènes distincts, les TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinase), régulent l'activité de la plupart des ADAM. Les différents domaines structuraux qui composent les ADAM confèrent à certaines d'entre elles des fonctions distinctes dont le clivage protéolytique, l'adhésion et la signalisation. Les ADAM régulent des fonctions cellulaires telles que la prolifération, la fusion cellulaire, et les interactions cellule-matrice et cellule-cellule, ce qui les implique dans différents processus biologiques comme la reproduction et le développement [5]. Leurs rôles dans l'arthrite rhumatoïde, le cancer, l'asthme, l'athéros-clérose, l'obésité et le diabète sont de mieux en mieux documentés. Parmi les ADAM, c'est probablement à l'étude de ADAM17 qu'ont été consacrés le plus de travaux, depuis le clonage de son gène en 1997 [6,7]. Cette enzyme a été initialement caractérisée comme responsable du clivage du TNFα (tumour necrosis factor), d'où sa dénomination de TNF alpha converting enzyme (TACE), transformant le TNF transmembranaire (tmTNF) de 26 kDa en une forme soluble de 17 kDa (sTNF). Les souris déficientes en activité ADAM17 par mutation du site actif meurent très pré-maturément, alors que les souris déficientes en TNF sont viables, suggérant qu'ADAM17 clive d'autres molécules que le seul TNF. En effet, l'identification d'autres substrats clivés par ADAM17, comme les ligands de l'EGFR (epidermal growth factor receptor), souligne son rôle > La métalloprotéase ADAM17 (a disintegrin and metalloprotease17) est une protéine transmembranaire de type I, responsable de la protéolyse de nombreux substrats à la surface cellulaire. Sa structure, sa bi...

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Shedding light on ADAM metalloproteinases

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Down-Regulation of the Met Receptor Tyrosine Kinase by Presenilin-dependent Regulated Intramembrane Proteolysis

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