Self-Inhibition of Synthesis and Antigen Presentation by Epstein-Barr Virus-Encoded EBNA1

Abstract

The glycine-alanine repeat domain (GAr) of Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen 1 (EBNA1) prevents major histocompatibility complex (MHC) class I-restricted presentation of EBNA1 epitopes to cytotoxic T cells. This effect has previously been attributed to the ability of GAr to inhibit its own proteasomal degradation. Here we show, both in vitro and in vivo, that GAr also inhibits messenger RNA translation of EBNA1 in cis and that this effect can be distinguished from its effect on proteasomal degradation. Hence, inhibition of messenger RNA translation, but not protein degradation, is essential to prevent antigen presentation on MHC class I molecules. Thus, by minimizing translation of the EBNA1 transcript, cells expressing EBNA1 avoid cytotoxic T cell recognition. At the same time, blocking degradation maintains the EBNA1 expression level.

Modelling the structure of full-length Epstein–Barr virus nuclear antigen 1

“…In addition, rh-EBNA1 expressing cells are more efficiently recognised by cytotoxic T-cells and the epitopes are derived from newly synthesized protein (72). It has been proposed that by retarding translation, the hu-GAr sequence reduces the generation of misfolded products which would otherwise be processed and presented by MHC (31). In an extension to this hypothesis, we propose that the partially structured GAr sequence masks the disordered regions of EBNA1, EBNA1 is the only viral protein consistently expressed in all proliferating EBV infected cells and thus represents a key therapeutic target.…”

“…The hu-EBNA1 GAr sequence renders EBNA1 resistant to proteosomal degradation and inhibits self-synthesis, resulting in impaired immune presentation (30,31). However, the length and purity of the repeat has a profound effect upon is action.…”

“…This repeat region retards translation of EBNA1 and, it has been proposed, thereby reduces production and processing of misfolded products, thus inhibiting major histocompatibility complex (MHC) class I peptide presentation of the protein (31). This idea is supported by the observation that cytotoxic T-cell recognition of EBNA1 is largely mediated by the presentation of epitopes derived from newly synthesized protein (32).…”

Autocensure de la protéine EBNA1 pour échapper à la reconnaissance immunitaire

“…Ces cellules T peuvent reconnaître des molécules du CMH I chargées en peptides exogènes provenant de la protéine EBNA1 mais pas des molécules du CMH I présentant des peptides endogènes. Dans un travail récent, nous montrons que l'inhibition du protéasome n'est pas suffisante pour bloquer la présentation d'EBNA1 aux LT. En fait, le virus a choisi une autre stratégie, celle qui consiste à bloquer sa propre synthèse d'EBNA1, ce qui explique pourquoi la protéine EBNA1 est peu exprimée dans la cellule infectée [5]. Pourquoi le virus a-t-il opté pour cette stratégie de réduction de l'expression cellulaire d'EBNA1 ?…”

“…En effet, si cette séquence GAR est déplacée du côté carboxy-terminal de la protéine EBNA1, elle est alors trop éloignée du site d'initiation, et elle ne bloque plus complètement la traduction d'EBNA1. Par conséquent des peptides peuvent être produits via les DRiP et induire une réponse cytotoxique [5]. Un autre récent travail dirigé par l'équipe de Nilab Shastri [8] vient de montrer également que certains peptides endogènes viraux, qui induisent une réponse T cytotoxique, peuvent être produits d'une façon qui n'a rien de conventionnel à partir de gènes codant pour la région 3' non traduite.…”