Selektive Magnesierung oder Zinkierung hochfunktionalisierter Alkene und Cycloalkene mit 2,2,6,6‐Tetramethylpiperidylbasen

Abstract

Professor Carmen Najera zum 60. Geburtstag gewidmet Die Synthese substituierter, in vielen pharmazeutischen und agrochemischen Produkten enthaltener Arene und Heterocyclen ist wegen deren biologischer Aktivität von großer Bedeutung.[1] Ihre Funktionalisierung wurde meist durch dirigierte Metallierung mit verschiedenen Basen erreicht.[2] Die mit Lithiumchlorid komplexierten Mg-und Zn-TMP-Basen TMPMgCl·LiCl (1; TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl), [3] TMP 2 Mg·2 LiCl (2), [4] TMPZnCl·LiCl (3) [5] und TMP 2 Zn·2MgCl 2 ·2 LiCl (4) [6] haben sich als besonders vielseitige Metallierungsreagentien erwiesen. Die direkte Deprotonierung von funktionalisierten nichtaromatischen und olefinischen Systemen hat sich als viel schwieriger herausgestellt als die von Arenen und Heteroarenen, und empfindliche funktionelle Gruppen wie Nitro-oder Trifluormethylcarbonyl-Gruppen werden meist nicht toleriert. Darüber hinaus benötigen Ester-oder Nitril-Substituenten in Alkenen für eine Lithiierung Temperaturen zwischen À113 und À95 8C. [7] Hier zeigen wir, dass die kinetisch hoch aktiven TMP-Basen 1-4 eine sanfte Metallierung verschiedener substituierter Alkene des Typs 5 unter praktischen Reaktionsbedingungen und den Zugang zu hoch funktionalisierten ungesättigten Organometallverbindungen des Typs 6 ermöglichen (Schema 1).Fängt man diese mit verschiedenen Elektrophilen E + ab, erhält man funktionalisierte Alkene des Typs 7-9 mit hoher Chemoselektivität. Bemerkenswert ist, dass die Methode es erstmals ermöglicht, a-zinkierte Nitroalkene (6: FG 1 = NO 2 ; MX = ZnCl) und b-zinkierte Trifluormethylketone (6: FG 2 = COCF 3 ; FG 1 = NMe 2 ; MX = ZnCl) herzustellen (siehe Tabellen 1-3). Ebenso kann die Zinkierung oder Magnesierung ungesättigter Ester nun unter geeigneten Bedingungen (zwischen À30 und 25 8C) durchgeführt werden.Auf diese Weise führt die Reaktion von Ethyl-(2E)-3-ethoxyacrylat ((E)-5 a) mit TMPMgCl·LiCl (1; 1.2 ¾quiv., THF, 25 8C, 0.5 h) zu einer hoch regioselektiven Magnesierung in Position 2, um zum Magnesiumreagens (E)-6 a zu gelangen (> 90 %; Schema 2 a). Dessen Kupfer-vermittelte Acylierung [8] mit 2-Furoylchlorid (2 ¾quiv.) führt stereoselektiv zum E-Ketoester (E)-7 a in 80 % Ausbeute. ¾hnlich wird das funktionalisierte Magnesiumreagens (E)-6 a mit Pivaloylchlorid oder Morpholin-4-carbonylchlorid acyliert, und die E-1,4-Dicarbonylverbindungen (E)-7 b und c werden in 84 bzw. 58 % Ausbeute isoliert (Tabelle 1, Nr. 1 und 2). Eine Kupfer-katalysierte Allylierung [8] von (E)-6 a mit 3-Bromcyclohexen oder die Reaktion mit CyCHO führt stereoselektiv zum Ester (E)-7 d (83 %; Tabelle 1, Nr. 3) bzw. zum Lacton 7 e (85 %; Tabelle 1, Nr. 4). Das empfindlichere Dihydrofuran 5 b [9] wird sauber mit TMP 2 Zn·2 LiCl (4; 0.6 ¾quiv., 25 8C, 0.5 h) metalliert und ergibt die Diorganozinkverbindung 6 b (> 90 %). Eine Kupfer-vermittelte Acylierung [8] mit PhCOCl gibt den Ketoester 7 f in 80 % Ausbeute (Schema 2 b). Das Zinkreagens 6 b kann auch mit Ethyl-2-(brommethyl)acrylat [10] allyliert oder einer Negishi-Kreuzkupplung [11] mit 1-Chlor...

Regio‐ and Chemoselective Metalation of Arenes and Heteroarenes Using Hindered Metal Amide Bases

“…[143,144] TMPMgCl·LiCl (2) also enables the deprotonation of functionalized cyclic and acyclic compounds. [145,146] Thus, ethyl 2-ethoxyacrylate reacts with TMPMgCl·LiCl (2; 1.1 equiv, À15 8C, 1 h) to afford the b-magnesiated acrylate 135 regioselectively. Chelation with the ester function greatly facilitates the metalation and stabilizes the resulting magnesium species 135.…”

Regio‐ und chemoselektive Metallierung von Arenen und Heteroarenen mit gehinderten Metallamidbasen

“…Infolgedessen wird das Keton 320 leicht in das entsprechende Zinkreagens 321 umgesetzt (30 min, 25 8C) und anschließend durch Benzoylchlorid in Gegenwart von CuCN·2 LiCl acyliert, wobei das 1,4-Diketon 322 in 80 % Ausbeute entsteht (Schema 56). [146] Nitroolefine sind äußerst elektrophile Alkene, [213] die sehr empfindlich gegenüber Additionen mit Nukleophilen reagieren. [214] Dennoch liefern die Metallierungen von Nitrostyrol (323) und 2-Cyclohexylnitroethylen (324) mit TMPZnCl·LiCl (4) bei À50 8C die empfindlichen a-zinkierten Derivate 325 bzw.…”

“…[143,144] Gleichfalls ermçglicht 2 die Deprotonierung von funktionalisierten cyclischen und acyclischen Verbindungen. [145,146] 4 ], 25 8C, 1 h) ergibt das trisubstituierte Furan 142 in 77 % Ausbeute. [149] Die Sulfoxidfunktion, welche die Rolle einer effizienten dirigierenden Gruppe übernimmt, kann in der nächsten Stufe über einen Sulfoxid-Magnesium-Austausch entfernt werden.…”

“…[143,144] Gleichfalls ermçglicht 2 die Deprotonierung von funktionalisierten cyclischen und acyclischen Verbindungen. [145,146] [149] Die Sulfoxidfunktion, welche die Rolle einer effizienten dirigierenden Gruppe übernimmt, kann in der nächsten Stufe über einen Sulfoxid-Magnesium-Austausch entfernt werden. [143,144,150] Folglich liefert die Behandlung von 142 mit iPrMgCl·LiCl [43a] in 2-Methyl-THF (À50 8C, 2 h) die erwartete Magnesiumspezies 143.…”

“…[145] Das Lacton 260 wird ebenfalls zu dem entsprechenden Magnesiumreagens 261 umgesetzt, das nach einer Iodolyse das Iodlacton 262 in 88 % Ausbeute liefert (Schema 47). [146] Das ungesättigte Piperidinderivat 263 führt unter Einsatz von 3 bei À10 8C innerhalb von 30 min zum entsprechenden Magnesiumreagens 264, dessen Zugabe zu Benzaldehyd das bicyclische Lacton 265 in 63 % Ausbeute ergibt (Schema 47) [146]. Infolge seiner hohen kinetischen Basizität ist 3 bei 25 8C lediglich 24 h ohne bedeutende Aktivitätseinbuße stabil.…”