Selective and Multiple Functionalization of Pyridines and Alkaloids via Mg- and Zn-Organometallic Intermediates

Abstract

Quinine, nicotine, and related electron-rich amino-substituted pyridines were readily metalated using LiCl-solubilized TMP (2,2,6,6-tetramethylpiperidyl) bases in the presence of BF(3)·OEt(2). A full pyridine functionalization of all five positions of the pyridine ring can be realized by using an appropriate combination of TMP bases in the presence or absence of BF(3)·OEt(2).

Review. Regioselective Functionalization of Pyridines using a Directed Metalation or a Halogen/Metal Exchange

“…Nitrogen substituents are also well tolerated in such metalation reactions. Thus, 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 45) is conveniently metalated with the system BF 3 ·OEt 2 -TMPMgCl·LiCl (28) leading to the 2-arylated pyridine 46 in 81 % yield after Pd-catalyzed cross-coupling [43]. Similarly, the metalation of (S)-nicotine (47) proceeds selectively in position 6 providing the 3,6-disubstituted pyridine 48 in 92 % yield after a copper-catalyzed allylation (Scheme 11).…”

“…The use of BF 3 ·OEt 2 also allows the functionalization of complex pyridines or quinolines such as quinine (55). A regioselective metalation occurs at position 3 furnishing the arylated quinine 56 in 50 % overall yield after a Pd-catalyzed cross-coupling (Scheme 13) [43].…”

Regio‐ und chemoselektive Metallierung von Arenen und Heteroarenen mit gehinderten Metallamidbasen

“…[236] Nach einem alternativen Verfahren werden die MagnesiumPyridyltrifluoroborate durch die schrittweise Zugabe von [230] Interessanterweise ermçglicht der Einsatz von BF 3 -modifizierten TMP-Basen in einigen Fällen anschließende Additionsreaktionen ohne Rh-Katalysatoren. [237,238] 3,5-Dibrompyridin (388) wird durch TMPMgCl·BF 3 [230] (À40 8C, 15 min) unter Bildung von Organoborat 389 in Position 4 magnesiert. Zugabe von Pivaldehyd ergibt den angestrebten Alkohol 390 in 79 % Ausbeute.…”

“…Nach der Zugabe von Thiophen-2-carbaldehyd wird das Lacton 393 in 70 % Ausbeute erhalten (Schema 68). [238] Pyridine mit Stickstoffsubstituenten werden in ähnlicher Weise funktionalisiert. So liefert die Reaktion von (S)-Nicotin (394) mit BF 3 ·OEt 2 , gefolgt von der Zugabe von TMPMgCl·LiCl (2) bei 0 8C nach 19 h selektiv das 6-metallierte Nicotin 395, [239,240] das nach einer Kupfer(I)-katalysierten Allylierung mit 3-Bromcyclohexen das gewünschte Substitutionsprodukt 396 in 92 % Ausbeute ergibt (Schema 68).…”

“…So liefert die Reaktion von (S)-Nicotin (394) mit BF 3 ·OEt 2 , gefolgt von der Zugabe von TMPMgCl·LiCl (2) bei 0 8C nach 19 h selektiv das 6-metallierte Nicotin 395, [239,240] das nach einer Kupfer(I)-katalysierten Allylierung mit 3-Bromcyclohexen das gewünschte Substitutionsprodukt 396 in 92 % Ausbeute ergibt (Schema 68). [238] Interessanterweise kçnnen Moleküle mit komplexeren Strukturen, wie Chinin (397), [241] [124,242] Folglich reagiert Anisol mit TMP 3 Al·3 LiCl (404) bei 25 8C innerhalb von 11 h zu dem entsprechenden Aluminiumreagens 406, dessen Kupfer(I)-vermittelte Acylierung das Benzophenonderivat 407 in 74 % Ausbeute erzeugt. [242] Cyclische Ether verhalten sich ähnlich: Das Benzo [1,3]dioxol (408) wird leicht durch 405 in das intermediäre Aluminiumreagens 409 umgewandelt, das nach einer Transmetallierung mit ZnCl 2 und einer Pd 0 -katalysierten Arylierung das erwartete Biphenylderivat 410 liefert (Schema 70).…”