Secreted factors from brain endothelial cells maintain glioblastoma stem‐like cell expansion through the mTOR pathway

Abstract

Glioma stem-cells are associated with the brain vasculature. However, the way in which this vascular niche regulates stemcell renewal and fate remains unclear. Here, we show that factors emanating from brain endothelial cells positively control the expansion of long-term glioblastoma stem-like cells. We find that both pharmacological inhibition of and RNA interference with the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway reduce their spheroid growth. Conversely, the endothelial secretome is sufficient to promote this mTOR-dependent survival. Thus, interfering with endothelial signals might present opportunities to identify treatments that selectively target malignant stem-cell niches.

Neutralizing gp130 interferes with endothelial-mediated effects on glioblastoma stem-like cells

“…To better reflect the in vivo endothelial microenvironment, our study was performed in human brain endothelial cell-conditioned serum-free mitogen-free media (EC-CM). 5 We too observed a drastic reduction in the stem-like properties in GSCs treated with the anti-gp130 blocking antibodies, assessed by both tumorsphere formation (Supplementary Figure S1a) and limiting dilution assays (Supplementary Figure S1b), as previously described. 7,8 However, and in contrast to the Shi et al work, no significant impact of anti-gp130 blocking antibodies was observed when GSCs were grown in complete media (Supplementary Figure S1a-b).…”

“…3,4 Accordingly, the localization of GSCs in close proximity to endothelial cells facilitates reciprocal communication, allowing notably the vascular niche to provide paracrine factors essential to maintain GSCs. 4,5 We read with interest the article by Shi et al 6 published in Cell Death and Differentiation online on 14 October 2016. In this article, the authors implicate the glycoprotein gp130 and the tetraspanin CD9 as vital to maintaining the stem-like characteristics of GSCs.…”

L’angiogenèse tumorale

“…En effet, des cellules souches cancéreuses ont été observées dans le voisinage direct des cellules endothéliales. Elles pourraient contribuer au maintien de cette sous-population tumorale aux propriétés uniques [26,27]. Ces traitements anti-angiogéniques permettent de normaliser la vasculature tumorale, c'est-à-dire de rétablir la structure et le fonctionnement physiologique du réseau sanguin tumoral [30].…”

Vaisseaux sanguins et tumeurs ou l’art du dialogue

“…À l'instar des cellules souches normales, les cellules souches cancé-reuses résident dans une niche vasculaire, et l'endothélium tumoral pourrait aussi jouer un rôle crucial dans l'initiation et la progression tumorales (Figure 4). Ainsi, les cellules endothéliales semblent être impliquées dans le maintien de la population de CSC [16,26]. Dans des tumeurs vascularisées, telles que les glioblastomes, il existe une relation étroite entre les CSC et les vaisseaux sanguins, et les cellules endothéliales sont capables de maintenir des cellules dérivées de tumeur dans un état de type souche, promouvant ainsi leur potentiel tumorigène.…”

“…De plus, la perte d'expression de l'enzyme eNOS, qui produit le NO périvasculaire, ralentit la formation tumorale via une inhibition de la voie Notch [27]. Par ailleurs, notre laboratoire a montré que les cellules endothéliales cérébrales sont impliquées dans le maintien des propriétés souches des CSC via la voie AKT (protéine kinase B)/mTOR (mammalian target of rapamycin) [26]. Des études protéomiques plus détaillées suggèrent que les cellules endothéliales sécrètent des facteurs spécifiques qui pourraient agir de façon paracrine pour maintenir la population de CSC (Galan-Moya et Gavard, résultats non publiés).…”