Secondary thrombotic microangiopathy in two patients with Philadelphia-positive hematological malignancies treated with imatinib mesylate

Abstract

Drug-mediated thrombotic microangiopathy may cause life-threatening medical emergencies. Novel targeted therapies have dramatically changed the prognosis of a number of oncological diseases. Tyrosine kinase inhibitors of the Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL) oncoprotein are used in patients with chronic myeloid leukemia or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Imatinib mesylate, which was the first anti-BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, has demonstrated a high tolerance profile and efficacy in these patients for many years. Good results have also been observed in patients with gastrointestinal stromal tumors. In this study, we describe two patients with Philadelphia chromosome-positive hematological malignancies who presented with secondary thrombotic microangiopathy that was most likely linked to the use of imatinib. Other potential causes of thrombotic microangiopathy were discarded, and the predisposing role of some comorbidities and potential short or long-term drug-drug interactions was assessed. The clinical and biological data were more indicative of atypical secondary hemolytic uremic syndrome in one of the cases and of secondary thrombotic microangiopathy with renal and cardiac impairment in the other, which is also categorized as secondary hemolytic uremic syndrome. The outcome was favorable after imatinib discontinuation and the treatment of severe cardiac and renal failures.

Thrombotic thrombocytopenic purpura in chronic myelogenous leukemia

“…in the literature, microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) secondary to tyrosine kinase inhibitor use is very rare. Three cases have been reported after imatinib use, 13,14 and to our knowledge, only 2 cases of dasatinib-induced MAHA have been reported in the literature. 5,15 We believe that our patient had a side effect of the treatment of the underlying disease, CML (i.e., CML treated with dasatinib leading to TTP, which in turn provoked intracranial hypertension from the underlying anemia and thrombocytopenia).…”

Thrombotic microangiopathy in cancer patients

“…Подобный механизм был описан при системных воспалительных заболеваниях [47−50] Лечение ингибиторами сосудисто-эндотелиального фактора роста и тирозинкиназы также ассоциируются с развитием синдромов, подобных аГУС [72−76]. При этом внутриклубочковая ТМА возникала намного чаще при применении ингибиторов сосудисто-эндотелиального фактора роста, чем при применении ингибиторов тирозинкиназы [73,76]. В свою очередь, ингибиторы тирозинкиназы более часто вызывали повреждения подоцитов, как при нефропатии или очаговом гломерулосклерозе [75,76].…”

“…При этом внутриклубочковая ТМА возникала намного чаще при применении ингибиторов сосудисто-эндотелиального фактора роста, чем при применении ингибиторов тирозинкиназы [73,76]. В свою очередь, ингибиторы тирозинкиназы более часто вызывали повреждения подоцитов, как при нефропатии или очаговом гломерулосклерозе [75,76]. Фибриновые и тромбоцитарные тромбы и фрагментированные эритроциты обнаруживались редко или полностью отсутствовали.…”

“…Фибриновые и тромбоцитарные тромбы и фрагментированные эритроциты обнаруживались редко или полностью отсутствовали. Иногда выявлялись иммунные комплексы [75,76]. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста стимулирует выработку оксида азота и простагландина эндотелиальными клетками, что вызывает изменения сосудистого тонуса, зависимые от эндотелиальных клеток.…”

“…, включая митомицин C [65], гемцитабин[66, 67], цисплатин[68], карбоплатин[69−71] и ингибитор сосудистоэндотелиального фактора роста бевацизумаб[72,73]. Кроме того, ингибиторы тирозинкиназы, такие как сунитиниб[74], дазатиниб[75] и иматиниб[76], могут вызывать синдромы, подобные ТТП/аГУС. Многие случаи ТМА регистрируются через 6−12 мес после курсов химиотерапии.…”