Scaffold variations in amine warhead of histamine H3 receptor antagonists

Multitarget‐Directed Ligands Combining Cholinesterase and Monoamine Oxidase Inhibition with Histamine H3R Antagonism for Neurodegenerative Diseases

“…Theinitial, reversible inhibition of MAO A/B (reflecting binding) and inhibition after 30 min preincubation of the inhibitor with the enzymes (because of irreversible inhibition) were determined (Table 1). [17,20,21] As compounds 6 and 7 exhibit comparable H3R affinity,w eh ave demonstrated that the H3R affinity is positively influenced by the introduction of the second basic moiety,t he propargylamine motif,w hich is responsible for MAOi nactivation. After preincubation, the IC 50 values shifted to nanomolar concentrations for most of the propargylamines.T he irreversibility of the MAOi nhibition was confirmed for contilisant by 50-fold dilution into excess substrate.T he IC 50 value for compound 6 changed very little with preincubation, suggesting that the propargyl group did not form ac ovalent adduct with MAOB .C ompound 7,l acking the propargyl group, showed no change with preincubation.…”

“…These compounds provide suitable pharmacophores as confirmed by multiple structure-activity relationship (SAR) studies. [17][18][19] Herein, we report the synthesis and biological evaluation of MDLs 1-7 (Scheme 1) and the identification of compound 4 (contilisant), which combines high antioxidant activity and high affinity at H3R with excellent inhibition of the target neurotransmitter-catabolizing enzymes.T hese compounds were evaluated for their affinity at human H3R and H4R and against four neurotransmitter-catabolizing enzymes (AChE and butyrylcholinesterase (BuChE), MAOA /B;f or further off-target screening, see the Supporting Information).…”

Multipotente Liganden mit kombinierter Cholinesterase‐ und Monoaminooxidase‐Inhibition sowie Histamin‐H3R‐Antagonismus bei neurodegenerativen Erkrankungen

“…[17][18][19] Die Bindungsaffinitäta mh umanen H3R sowie am H4R ("Off-Target"), als G-Protein-gekoppelter Rezeptor mit der hçchsten Homologie,wurde bestimmt (Tabelle 1). Um unerwünschte Begleiteffekt zu minimieren, die durch Imidazol-haltige H3R Antagonisten (z.…”

“…Propyloxy)phenyl-Linker an eine variable Region im çstlichen Te il des Moleküls gekuppelt. Diese Verbindungen bieten ein geeignetes Pharmakophor, was bereits durch mehrere Studien zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen verifiziert wurde [17][18][19]. Hier beschreiben wir die Synthese und biologische Evaluierung von MTL 1-7 (Schema 1), Längen beeinflussen die Bindung an das aktive Zentrum von MAOAund B, wobei der Dimethylen-Linker bei den Piperidin-Derivaten optimal ist.…”

“…Überraschenderweise zeigte ASS234 bereits eine nennenswerte H3R-Affinität, wobei die hçchsten Affinitäten fürV erbindung 2 und Contilisant gefunden wurden -b eide mit Propyloxy-Linker gekoppelt an eine Pyrrolidino-bzw.P iperidino-Gruppe.H ohe Affinitäten zeigten ebenfalls die beiden Propyloxy-Verbindungen 6,m it variierten H3R-Pharmakophor,u nd 7,o hne Propargyl-Gruppe.D ie Verbindungen mit Ethyloxy-oder Pentyloxy-Linker zeigten nur moderate H3R-Affinität. Diese Untersuchungen sind in Übereinstimmung mit bereits zuvor gezeigten Struktur-Wirkungs-BeziehungenfürH 3R-Antagonisten [17,20,21]. Da die Verbindungen 6 und 7 eine vergleichbare H3R-Affinitäth aben, konnte gezeigt werden, dass die H3R-Affinitätd urch Einführung einer zweiten basischen Funktionalität, der Propargyl-Funktion als MAO-Funktionalität, positiv beeinflusst wird.…”