Safety observations from the pilot phase of the randomized r-Hirudin for Improvement of Thrombolysis (HIT-III) study. A study of the Arbeitsgemeinschaft Leitender Kardiologischer Krankenhausärzte (ALKK)

Neuhaus, Karl-Ludwig; Essen, R. von; Tebbe, Ulrich; Jessel, Andreas; Heinrichs, H.; Mäurer, W; Döring, W; Harmjanz, D; Kötter, V.; Kalhammer, E

doi:10.1161/01.cir.90.4.1638

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“…Com validade questionável em função de um elevado crossover (36%) para o grupo de tratamento intravenoso, não houve demonstração de benefício em desfechos clinicamente relevantes com aumento das taxas de reinfarto. Em três estudos clínicos subsequentes, a HNF em administração venosa associada ao uso de fibrinolítico aumentou as taxas de sangramento maior [197][198][199] No estudo CREATE 201 , pacientes com IAMCST com 12 horas do início dos sintomas foram randomizados para reviparina ou placebo e analisados de forma duplo-cega. A reviparina estava associada a uma redução de 13% no objetivo primário composto de óbito/infarto recorrente/AVC em relação ao placebo.…”

Section: -Heparina Não Fracionada (Hnf)unclassified

“…Com validade questionável em função de um elevado crossover (36%) para o grupo de tratamento intravenoso, não houve demonstração de benefício em desfechos clinicamente relevantes com aumento das taxas de reinfarto. Em três estudos clínicos subsequentes, a HNF em administração venosa associada ao uso de fibrinolítico aumentou as taxas de sangramento maior [197][198][199] . Estudos observacionais já sugeriam doses menores como estratégia eficaz na obtenção de maior segurança, ajustadas ao peso do paciente (bolus de 60 UI/Kg até 4.000 UI com infusão contínua subsequente de 12 UI/Kg/h até 1.000 UI, com o objetivo de se obter um TTPa entre 50-70 segundos).…”

unclassified

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Diretrizes

2009

Arq. Bras. Cardiol.

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-Atendimento pré-hospitalarO interesse no atendimento pré-hospitalar do infarto agudo do miocárdio (IAM) teve início na década de 1960, devido ao grande número de óbitos que ocorriam antes que os paciente chegassem ao hospital.A maioria das mortes por IAM ocorre nas primeiras horas de manifestação da doença, sendo 40%-65% dos casos na primeira hora e, aproximadamente, 80% nas primeiras 24 horas [1][2][3] . Assim, a maior parte das mortes por IAM acontece fora do ambiente hospitalar, geralmente desassistidas pelos médicos 4 . A modalidade mais frequente de parada cardiorrespiratória nas primeiras horas do IAM é a fibrilação ventricular 3 . -Período pré-hospitalar.O período pré-hospitalar compreende dois momentos: a) do início dos sintomas (geralmente dor torácica aguda) até a decisão de procurar atendimento; b) da decisão de procurar atendimento até a chegada ao hospital.No infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCST), o tempo desde o início dos sintomas (oclusão da artéria coronária) até a instituição do tratamento (reperfusão química ou mecânica) é diretamente proporcional à ocorrência de eventos clinicamente relevantes. Esse tempo é fator fundamental para o benefício do tratamento, tanto imediato quanto tardio 5 .No entanto, sabe-se que a fase pré-hospitalar (em ambos os momentos descritos) é caracterizada por ser demorada, especialmente em pacientes idosos, do sexo feminino e com baixa condição socioeconômica 4 . Alguns fatores estão relacionados ao aumento desse tempo tão precioso (Quadro 1.1.1.1) 6 . O componente pré-hospitalar no atraso do atendimento ao paciente com dor torácica é de tal magnitude que, na prática clínica, apenas cerca de 20% destes pacientes chegam ao setor de emergência com até duas horas após o início dos sintomas 7 . -Medidas na fase pré-hospitalarApesar da significativa redução da mortalidade hospitalar do IAM nas últimas décadas 8,9 , houve pouco avanço no conhecimento sobre a epidemiologia e o tratamento na fase pré-hospitalar. É notória a necessidade de mudanças nesse cenário, embora poucas sejam as evidências geradas para este fim.A abordagem do paciente com suspeita de síndrome coronária aguda em ambiente extra-hospitalar deve, idealmente, ser feita por profissional de saúde, com realização de uma história clínica direcionada, investigando as características dos sintomas atuais (momento do início, tempo de duração, qualidade, intensidade, relação com o esforço e repouso) e a presença de doença coronária estabelecida (angina prévia). Algumas características são reconhecidamente determinantes para a manifestação atípica de um evento coronariano e devem ser lembradas quando um indivíduo for abordado na fase pré-hospitalar, por mascararem o quadro de IAM (Tabela 1.1.2.1) [10][11][12] .O eletrocardiograma executado no local de atendimento e interpretado por um médico habilitado (na ambulância ou em local remoto) mostrou ser um método que reduz em 34% o tempo porta-agulha e em 18% o tempo porta-balão, além de proporcionar maiores taxas de tempo porta-balão ideal (men...

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Section: -Heparina Não Fracionada (Hnf)unclassified

“…Com validade questionável em função de um elevado crossover (36%) para o grupo de tratamento intravenoso, não houve demonstração de benefício em desfechos clinicamente relevantes com aumento das taxas de reinfarto. Em três estudos clínicos subsequentes, a HNF em administração venosa associada ao uso de fibrinolítico aumentou as taxas de sangramento maior [197][198][199] . Estudos observacionais já sugeriam doses menores como estratégia eficaz na obtenção de maior segurança, ajustadas ao peso do paciente (bolus de 60 UI/Kg até 4.000 UI com infusão contínua subsequente de 12 UI/Kg/h até 1.000 UI, com o objetivo de se obter um TTPa entre 50-70 segundos).…”

unclassified

Diretrizes

2009

Arq. Bras. Cardiol.

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“…The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)-9A and Hirudin for Improvement of Thrombolysis (HIT)-III trials only enrolled patients with acute myocardial infarction, 30,31 whereas the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-2A trial also included patients with unstable angina and those with myocardial infarction who were ineligible for thrombolytic therapy. 32 The doses of hirudin given in the TIMI-9A and GUSTO-2A studies, which are illustrated in Table 3, were higher than that used in the OASIS-2 trial.…”

Section: Adjunct To Thrombolytic Therapymentioning

confidence: 99%

“…When used at a slightly higher dose, hirudin was more effective than heparin. Based on the results of the HIT-III trial, 31 however, it is unlikely that this medium-dose hirudin regimen would be safe in conjunction with thrombolytic agents.…”

Section: Adjunct To Thrombolytic Therapymentioning

confidence: 99%

Direct Thrombin Inhibitors in Acute Coronary Syndromes

2002

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M ost acute coronary syndromes are caused by intracoronary thrombus superimposed on disrupted atherosclerotic plaque. Platelets adhere to subendothelial proteins exposed at sites of plaque disruption where they become activated, release vasoactive and procoagulant substances, and aggregate. 1 Tissue factor in the lipid-rich core of the plaque initiates coagulation, which leads to thrombin generation. A potent platelet agonist, thrombin recruits additional platelets to the site of vascular injury. Thrombin also converts fibrinogen to fibrin, which serves to stabilize platelet-rich thrombi formed at sites of plaque disruption. Depending on the extent and duration of coronary artery obstruction, clinical manifestations range from unstable angina to acute myocardial infarction. 1 Aspirin and heparin, the cornerstones of therapy for acute coronary syndromes, reduce the risk of myocardial infarction and death. 2,3 Despite the widespread use of these treatments, however, patients with unstable angina or acute myocardial infarction remain at risk for recurrent ischemic events, suggesting that intracoronary thrombus formation is incompletely attenuated by aspirin and heparin. High concentrations of thrombin are generated by tissue factor exposed at sites of arterial injury. 4 When bound to fibrin, 5,6 fibrin degradation products, 7 or subendothelial matrix, 8 thrombin is resistant to inactivation by the heparin/antithrombin complex. Bound thrombin, which remains enzymatically active, triggers thrombus growth by activating factors V, VIII, and XI, 9 thereby amplifying thrombin generation. Bound thrombin also activates platelets, 10 at least in part, via thromboxane A 2 -independent pathways that are not blocked by aspirin.Because thrombin plays a central role in arterial thrombogenesis, the goal of most treatment regimens is to block thrombin generation or inhibit its activity. Direct thrombin inhibitors were developed to overcome the inability of the heparin/antithrombin complex to inactivate bound thrombin. In contrast to heparin and low-molecular-weight heparin, which catalyze the inactivation of thrombin by antithrombin, 11,12 direct thrombin inhibitors bind to the enzyme and block its interaction with its substrates. This paper will outline the mechanisms responsible for protection of fibrinbound thrombin from inhibition by the heparin/antithrombin complex, describe the potential advantages of direct thrombin inhibitors over heparin and low-molecular-weight heparin, review the clinical data with hirudin, bivalirudin (formerly known as Hirulog), and argatroban, and outline the opportunities and challenges for direct thrombin inhibitors in the face of new anticoagulant drugs currently under development.

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“…Results from clinical trials with hirudin, a highly specific thrombin inhibitor, have shown that the therapeutic window for thrombin inhibitors may be narrower than expected (4)(5)(6). Furthermore, thrombin inhibitors will not by themselves prevent the continuing conversion of prothrombin, the most abundant of the vitamin K-dependent clotting proteins in the blood stream, to thrombin as long as the activity of factor Xa in the prothrombinase complex is uninhibited.…”

mentioning

confidence: 99%

Discovery of a Novel, Potent, and Specific Family of Factor Xa Inhibitors via Combinatorial Chemistry

Ostrem¹,

Al‐Obeidi²,

Safar³

et al. 1998

Biochemistry

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A series of low molecular weight peptide inhibitors of factor Xa, unrelated to any previously described, was identified by screening a combinatorial peptide library composed of L-amino acids. The minimal inhibitory sequence is a tripeptide, L-tyrosinyl-L-isoleucyl-L-arginyl, which competitively inhibits the hydrolysis of small chromogenic substrates by factor Xa but binds in an orientation which prevents a productive nucleophilic attack by serine 195 of the catalytic triad on the carbonyl carbon of the carboxyterminal arginine. The initial leads identified in an octamer combinatorial peptide library ranged in potency from 4 to 15 µM. These peptides were modified into peptide mimetics with a greater than 1000-fold increase in potency while retaining unusual selectivity for factor Xa over the related serine proteases thrombin, factor VIIa/tissue factor, plasmin, activated protein C, kallikrein, and trypsin. One of the most potent analogues, SEL 2711, with a K i of 0.003 µM for factor Xa and 40 µM for thrombin, is active in in Vitro and ex ViVo coagulation assays, suggesting the potential application of these inhibitors in anticoagulant therapy.

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Safety observations from the pilot phase of the randomized r-Hirudin for Improvement of Thrombolysis (HIT-III) study. A study of the Arbeitsgemeinschaft Leitender Kardiologischer Krankenhausärzte (ALKK)

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