RTEL1 Dismantles T Loops and Counteracts Telomeric G4-DNA to Maintain Telomere Integrity

Abstract

T loops and telomeric G-quadruplex (G4) DNA structures pose a potential threat to genome stability and must be dismantled to permit efficient telomere replication. Here we implicate the helicase RTEL1 in the removal of telomeric DNA secondary structures, which is essential for preventing telomere fragility and loss. In the absence of RTEL1, T loops are inappropriately resolved by the SLX4 nuclease complex, resulting in loss of the telomere as a circle. Depleting SLX4 or blocking DNA replication abolished telomere circles (TCs) and rescued telomere loss in RTEL1(-/-) cells but failed to suppress telomere fragility. Conversely, stabilization of telomeric G4-DNA or loss of BLM dramatically enhanced telomere fragility in RTEL1-deficient cells but had no impact on TC formation or telomere loss. We propose that RTEL1 performs two distinct functions at telomeres: it disassembles T loops and also counteracts telomeric G4-DNA structures, which together ensure the dynamics and stability of the telomere.

RTEL1, une hélicase de l’ADN essentielle à la stabilité du génome

“…Cela suggèrait un rôle de Rtel1 dans la réplication correcte des télomères [10]. Plus récemment, l'étude du phénotype de MEF dont le gène Rtel1 a été invalidé de façon conditionnelle (KO conditionnel) a permis de préciser les conséquences au niveau des télomères de la suppression de Rtel1 chez la souris [12]. On observe dans les fibroblastes embryonnaires murins déficients en Rtel1 une augmentation des cassures chromosomiques, des pertes télomériques sur une ou deux chromatides soeurs, ainsi que des signes de fragilité télomérique [5,12].…”

“…Plus récemment, l'étude du phénotype de MEF dont le gène Rtel1 a été invalidé de façon conditionnelle (KO conditionnel) a permis de préciser les conséquences au niveau des télomères de la suppression de Rtel1 chez la souris [12]. On observe dans les fibroblastes embryonnaires murins déficients en Rtel1 une augmentation des cassures chromosomiques, des pertes télomériques sur une ou deux chromatides soeurs, ainsi que des signes de fragilité télomérique [5,12]. Dans cette étude, les auteurs proposent qu'une des conséquences d'un défaut en Rtel1 soit l'excision inappropriée des télomères sous forme de cercles (cercle T, T-circle) au cours de la réplication.…”

“…Dans cette étude, les auteurs proposent qu'une des conséquences d'un défaut en Rtel1 soit l'excision inappropriée des télomères sous forme de cercles (cercle T, T-circle) au cours de la réplication. En effet, les télomères peuvent adopter une structure en boucle (boucle T, T-loop) via l'invasion de l'extrémité 3' simple brin télomérique dans la séquence double brin télo-mérique (Figure 2) [5,12,25]. Par conséquent, cette structure, similaire à la D-loop, pourrait être dissociée par Rtel1 afin de permettre une réplication complète des télomères.…”

“…Par conséquent, cette structure, similaire à la D-loop, pourrait être dissociée par Rtel1 afin de permettre une réplication complète des télomères. Cette proposition semble être confortée par l'observation d'une augmentation des cercles T au cours de la réplication des cellules déficientes en Rtel1 [12] (Figure 2). Dans ce contexte, l'excision de la boucle T semble principalement impliquer le complexe nucléase SLX4 [12,26] (Figure 3) [6,8,9,13,15].…”

“…Certains de ces facteurs, spécifiquement localisés aux télomères, participent à leur homéosta-sie et leur protection ; d'autres sont nécessaires à la stabilité globale du génome. Plusieurs travaux récents ont permis d'identifier RTEL1 comme un acteur crucial tant pour le maintien des télomères que pour la stabilité du génome dans son ensemble [6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17].…”