Role of the protein annexin A1 on the efficacy of anti-TNF treatment in a murine model of acute colitis

Abstract

TNF-α is involved in the mechanisms that initiate inflammatory bowel diseases (IBDs). Anti-TNF-α drugs, such as infliximab (IFX), cause non-responsiveness and side effects, indicating the need to investigate alternative therapies for these diseases. The anti-inflammatory protein, annexin A1 (AnxA1), has been associated with the protection of the gastrointestinal mucosa. To further address the role of endogenous AnxA1 on the TNF-α blockade efficacy in a murine model, we assessed colitis induced by Dextran Sulfate Sodium (DSS) in wild-type (WT) and AnxA1(-/-) Balb/c mice treated with IFX. We consistently observed endogenous AnxA1 prevented clinical and physiological manifestations of experimental colitis treated with IFX, additionally the manifestation of the disease was observed earlier in AnxA1(-)(/-) mice. Rectal bleeding, diarrhea, histological score, epithelial damages and collagen degradation caused by DSS were prevented following IFX treatment only in WT mice. IL-6 increased during colitis in WT and AnxA1(-)(/-) mice, decreasing under IFX treatment in WT. The influx of neutrophils and TNF-α secretion were largely elevated in AnxA1(-)(/-) mice when compared to WT mice. In the group WT/DSS+IFX, phagocytes were more susceptible to apoptosis following treatment with IFX. Endogenous expression of AnxA1 increased after DSS and decreased with IFX treatment, demonstrating an attenuated inflammatory response. The data indicate that AnxA1 contributes to the establishment of intestinal homeostasis after blocking of TNF-α was used as a treatment of IBD, constituting a key molecule in the mechanism of action and a potential biomarker of therapeutic efficacy.

The Dual Role of Neutrophils in Inflammatory Bowel Diseases

“…With all these properties, it is not surprising that AnxA1-deficient animals exhibit increased susceptibility to DSS-induced colitis, with larger mucosal injury [174]. This anti-inflammatory protein is also needed for efficient anti-TNF-α treatment, as shown by the prevention of DSS-induced rectal bleeding, diarrhoea, epithelial damage, and collagen degradation following infliximab treatment only in WT but not in AnxA1 knock-out mice [175]. A reduction of AnxA1 protein plasma levels is observed in IBD patients, and their expression is upregulated during anti-TNF-α therapy in patients with a successful intervention but not in clinical non-responders [176].…”

An engineered cyclic peptide alleviates symptoms of inflammation in a murine model of inflammatory bowel disease

“…Annexin A1 mediates expression of cytokines such as TNF-␣, IL-6, and IL-10. It is required for the inhibition of NF-B activity by anti-inflammatory drugs (13) and has recently been shown to be a potential biomarker of therapeutic efficacy for IBD (14). The N-terminal region of annexin A1 comprising residues 2-26 (Ac2-26) has been well studied (15, 16) and appears to have the same biological effects as the full-length protein (17).…”

Efeitos da inflamação continuada e do tratamento imunomodulador com anti-TNF no controle da colite experimental

“…Diferentes anticorpos anti-TNF já foram desenvolvidos e um dos mais utilizados é o Infliximab (IFX). O IFX é um anticorpo monoclonal quimérico, em que toda a porção Fc e as cadeias constantes da Fab são formadas por regiões de origem humana, enquanto que as cadeias variáveis presentes na porção Fab são de origem murina 55 . Este fármaco, por sua vez, interage com o sítio de ligação do TNF de membrana plasmática, principalmente em células da imunidade inata e ativa as caspases 3, 8 e 9, que aumentam a expressão de proteínas próapoptóticas como Bax e Bak, regulando a resposta imune de mucosa 56,57 .…”

“…Portanto, mesmo sendo um anticorpo quimérico destinado ao uso humano, o IFX tem mostrado resultados favoráveis em modelos murinos de colite, sugerindo que a melhora dos camundongos está relacionado com a utilização deste fármaco, quando comparados aos animais tratados com outras drogas. De fato não há dúvidas de que o IFX modula a resposta imune e que os efeitos deste fármaco vão além de apenas antagonizar a citocina TNF 55,56,59 . Porém, estudos anteriores relataram que alguns pacientes não respondem a terapia ou recaem após a resposta inicial ao anti-TNF, cerca de 10,53% dos pacientes com CD e 25% com UC sofrem recidiva após 22 semanas de tratamento 49, 60 .…”

“…Estudos anteriores têm relatado que alguns pacientes não respondem à terapia após 22 semanas, devido à resposta contra o anti-TNF49,60 , o que poderia estar associado à redução de certas populações de bactérias como Firmicutes e Bacteroidetes que são importantes para o re-equilíbrio da microbiota, contribuindo assim para o retorno da doença48,49 . Entretanto, acreditamos que em nosso estudo as chances de resposta anti-terapia biológica são remotas, uma vez que os camundongos receberam uma única dose do IFX, que é um anticorpo quimérico, com frações de origem humana e murina55 .O tratamento com anti-TNF não reduziu o número de leucócitos totais circulantes, mas a frequência de neutrófilos mostrou-se aumentada nos animais tratados (mas não desafiados).Houve também, diminuição da frequência de células mononucleares do sangue periférico e de subpopulações como macrófagos CD11b + CD11ce linfócitos CD3 + CD4 + no baço dos camundongos apenas tratados com IFX. Outra redução causada pela terapia imunossupressora foi a frequência de células dendríticas CD11b + CD11c + nos MLN bem como a capacidade proliferativa in vitro dos leucócitos deste mesmo órgão.…”