Role of S100A9 in the comorbidity asthma and acute pneumonia

Abstract

A pneumonia causada por Streptococcus pneumoniae pode melhorar ou exacerbar a asma. A exacerbação na comorbidade asma e pneumonia pode ser decorrente da indução de inflamação neutrofílica, que é caracterizada como asma mais grave e de difícil tratamento. S100A9 é uma alarmina que atua como sinal de perigo endógeno e promove o recrutamento de neutrófilos. Essa alarmina está envolvida na imunopatologia de diferentes doenças que afetam os pulmões, como a asma e a pneumonia.Nossa hipótese é de que a pneumonia aguda induzida por S. pneumoniae exacerba a inflamação pulmonar na asma por meio da indução de S100A9, que contribui para a inflamação neutrofílica e a produção de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET).Camundongos C57BL/6 Wild Type (WT) e deficientes para a expressão de S100A9 (S100A9 -/-) foram sensibilizados e desafiados com ovalbumina e infectados ou não com S. pneumoniae durante o desafio. Em camundongos WT, a infecção pneumocócica concomitante à exposição ao alérgeno resultou em aumento significativo no recrutamento de neutrófilos no fluido do lavado broncoalveolar (BALF), acompanhado por aumento do infiltrado de leucócitos perivasculares e peribronquiais, secreção de S100A9 e produção de NET nos pulmões em comparação com os camundongos WT expostos apenas ao alérgeno. Durante a comorbidade, camundongos S100A9 -/exibiram redução significativa nas concentrações de CXCL1, uma quimiocina que atrai neutrófilos, e do influxo de neutrófilos no BALF. Além disso, durante a comorbidade, camundongos S100A9 -/apresentaram aumento na morte de neutrófilos. A intervenção farmacológica com tasquinimod ou azeliragon, inibidores da sinalização S100A9, ou com BB Cl-amidina, um inibidor de NET, protegeu os camundongos da inflamação neutrofílica e da produção de NET durante a comorbidade asma e pneumonia aguda.Nossos resultados forneceram evidências de que S100A9 e NET podem ser alvos terapêuticos na asma grave que cursa com inflamação neutrofílica decorrente de pneumonia.