Role of Pharmacological Factors in the Evaluation of Anticonvulsant Drugs

Abstract

SUMMARY The results presented in this paper clearly delineate the role of various pharmacological factors in the evaluation of anticonvulsant drugs. The absorption, distribution, biotransformation, and excretion of drugs determine the concentration that reaches the receptor and the duration of effect. Thus changes in any one of these parameters can modify greatly the quantitative evaluation of drugs. However, determination of these parameters can also increase our understanding of the mechanisms by which anticonvulsant drugs act. Complete delineation of their mechanisms of action is the goal of pharmacologists interested in this field and can lead to the discovery of new methods for evaluation of anticonvulsants and new drugs for the treatment of epilepsy. Various factors increase or decrease susceptibility of animals to seizures and must be rigidly controlled in experimental situations involving assay of anticonvulsant agents. RÉUMÉ Les résultats présentés dans cette communication définissent clairement le rôle de différents facteurs pharmacologiques dans ľévaluation de médicaments anticonvulsifs. La résorption, la distribution, la bio‐transformation et ľexcrétion ďun médicament déterminent la concentration qui atteint le récepteur et la durée des effets de ce médicament. Par conséquent, tout changement apportéàľun quelconque de ces paramètres peut modifier profondement ľévaluation quantitative ďun médicament. Toutefois, la détermination de ces parametres peut également nous faire mieux comprendre les mécanismes par lesquels les médicaments anticonvulsifs exercent leur action. Une définition complète de leurs mécanismes ďaction est ľobjectif que pour‐suivent les pharmacologues intéressés à ce domaine et elle peut aboutir à la découverte de nouvelles méthodes ďévaluation des anticonvulsifs et de médicaments nouveaux pour le traitement de ľépilepsie. Différents facteurs augmentent ou diminuent la sensibilite des animaux àľégard des convulsions et ces facteurs doivent être stricte‐ment contrôlés dans des situations expérimentales en rapport avec ľessai de médicaments anticonvulsifs.

Identification of 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-Phenylhydantoin as a Metabolite of 5,5-DiphenyIhydantoin (Phenytoin) in Rats and Man

“…A metabolite with this structure has earlier been suggested [Woodbury, 1969], but no data were presented to support this view.…”

Genetic Differences in Phenytoin Pharmacokinetics In vivo Clearance andin vitro Metabolism among Inbred Strains of Mice

“…In the human only about 1-5% of phenytoin is excreted in nonmetabolized form (62,79,100). Both phenytoin elimination (45) and metabolism (46) appear to be dependent upon the ratelimiting step involving P-450-mediated monooxygenation (as is true of so many drugs).…”

Metabolite(s) of Diphenylhydantoin in Human Plasma Inhibit(s) the Pentose Phosphate Pathway of Leukocytes

“…Another metabolite present in man is 5-m-hydroxyphenyl-5-phenylhydantoin [14]. The experi mental animal has 2 metabolites, one with both phenyl rings hydroxylated in the para positions, the other with the meta and para positions of 1 ring hydroxylated to form a catechol [15].…”