Role of Epac2A/Rap1 Signaling in Interplay Between Incretin and Sulfonylurea in Insulin Secretion

Abstract

Incretin-related drugs and sulfonylureas are currently used worldwide for the treatment of type 2 diabetes. We recently found that Epac2A, a cAMP binding protein having guanine nucleotide exchange activity toward Rap, is a target of both incretin and sulfonylurea. This suggests the possibility of interplay between incretin and sulfonylurea through Epac2A/Rap1 signaling in insulin secretion. In this study, we examined the combinatorial effects of incretin and various sulfonylureas on insulin secretion and activation of Epac2A/Rap1 signaling. A strong augmentation of insulin secretion by combination of GLP-1 and glibenclamide or glimepiride, which was found in Epac2A+/+ mice, was markedly reduced in Epac2A−/− mice. In contrast, the combinatorial effect of GLP-1 and gliclazide was rather mild, and the effect was not altered by Epac2A ablation. Activation of Rap1 was enhanced by the combination of an Epac-selective cAMP analog with glibenclamide or glimepiride but not gliclazide. In diet-induced obese mice, ablation of Epac2A reduced the insulin secretory response to coadministration of the GLP-1 receptor agonist liraglutide and glimepiride. These findings clarify the critical role of Epac2A/Rap1 signaling in the augmenting effect of incretin and sulfonylurea on insulin secretion and provide the basis for the effects of combination therapies of incretin-related drugs and sulfonylureas.

Long-term Efficacy and Safety of Sitagliptin in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

“…Recently, it was reported that the combination of sulfonylurea and glucagon-like peptide-1, which is an incretin activated by DPP-4 inhibitors, synergistically augments insulin secretion via Epac2aRap1 signaling in pancreatic beta cells (12). However, it is unclear whether the treatments including DPP-4 inhibitors control the blood glucose levels for a long time when the dose of sulfonylurea is reduced.…”

New concepts of glucose-induced insulin secretion in the development of type 2 diabetes: clinical implications

“…5. Вызванное ГПП-1 усиление индуцированной глибенкламидом и глимепиридом, но не гликлазидом секреции инсулина снижено у мышей Epac2A-/- [22]. Примечание: GLP-1 -ГПП-1, AUC -площадь под кривой.…”

“…Было обнаружено, что одновременное назначение препарата, основанного на действии инкретинов и ПСМ, усиливает секрецию инсу-лина у человека. Тем не менее, подлежащие механизмы усиления секреции инсулина на фоне сочетания сигналь-ного пути инкретина/цАМФ и ПСМ неизвестны [22,23].…”

“…Группа японских исследователей провела серию экс-периментов по изучению СГСИ на культуре β-клеток, островках и in vivo на нокаутных мышах с заблокиро-ванным геном, кодирующим Epac2A белок [22,23]. Так, в экспериментах in vivo для провокационного теста с лираглутидом и глимепиридом мышам через 12 часов голодания вводили лираглутид (Виктоза, 6,0 мг/мл; Novo Nordisk) (300 мкг/кг внутрибрюшинно) и глимепирид (1 мг/кг внутрь с питанием через зонд).…”

“…При тща-тельном подборе доз ПСМ и оптимальном обучении пациента, что касается гипогликемии, комбинирован-ное назначение ингибитора ДПП-4 и ПСМ представля-ется эффективной тактикой лечения СД2. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при назначении такой комбинированной терапии пожилым лицам и/или пациентам с почечной недостаточностью [21,22,25].…”