Rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis improves alveolar macrophage lipid homeostasis

Malur, Anagha; Kavuru, Mani S.; Marshall, Irene; Barna, Barbara P.; Huizar, Isham; Karnekar, Reema; Thomassen, Mary Jane

doi:10.1186/1465-9921-13-46

Cited by 48 publications

(23 citation statements)

References 28 publications

(49 reference statements)

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…A low baseline vital capacity appeared to be a prognostic marker for disease recurrence 35 . As another potential therapeutic strategy to reduce the level of GM-CSF autoantibodies, anti-B cell therapy with Rituximab for autoimmune PAP has been reported [36][37][38] . Plasmapheresis for autoimmune PAP is also a potential approach which can remove GM-CSF autoantibodies 39 .…”

Section: Experimental Approachesmentioning

confidence: 99%

Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome

Trapnell¹,

Luisetti²

2016

Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine

View full text Add to dashboard Cite

SynopsisPulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare syndrome characterized by the accumulation of surfactant in alveoli and terminal airways resulting in respiratory failure. PAP comprises part of a spectrum of disorders of surfactant homeostasis (clearance and production). The surfactant clearance disorders are caused by disruption of GM-CSF signaling (primary PAP) or by an underlying disease that impairs alveolar macrophage functions including surfactant catabolism (secondary PAP). Primary PAP is related to alveolar macrophage dysfunction due to the disruption of GM-CSF signaling caused by a high serum level of anti-GM-CSF autoantibody (autoimmune PAP) (∼90%) or by the mutations in the GM-CSF receptor genes (hereditary PAP). The surfactant production disorders are caused by mutations in genes required for normal surfactant production. The PAP syndrome can be identified based on history, radiologic and bronchoalveolar lavage and/or histopathological findings. The diagnosis of PAP-causing diseases in secondary PAP requires further studies. Whole lung lavage is the current standard therapy and promising new pharmacologic therapies are currently in development. KeywordsPulmonary surfactant; GM-CSF; Alveolar macrophages; GM-CSF autoantibody; CSF2RA; CSF2RB; Whole lung lavage; GM-CSF inhalation therapy IntroductionPulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare syndrome characterized by the accumulation of surfactant in alveolar macrophages and alveoli resulting in hypoxemic respiratory failure. In 1958, Rosen et al. first reported PAP as a disorder consisting of filling of alveoli by a PAS-positive proteinaceous material, rich in lipid 1 . The accumulated material is now known Correspondence: Takuji Suzuki, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Room 4030, Location R, Cincinnati, OH, 45229, USA, to be comprised primarily of pulmonary surfactant and smaller amounts of cell debris. PAP is often reported in the medical literature as a disease rather than as a syndrome and by the use of various terms, e.g., as pulmonary alveolar lipoproteinosis, idiopathic PAP, acquired PAP and congenital PAP 2 . However, it should be noted that PAP is not a single disease. These disorders of surfactant homeostasis can be defined in the context of abnormalities of surfactant production or surfactant clearance. Surfactant production disorders are less common, typically occur in neonates and children, and are associated with alveolar wall distortion and varying degrees of accumulation of dysfunctional surfactant. They are caused by genetic mutations in genes that encode surfactant proteins or proteins involved in surfactant lipid metabolism, e.g., mutation in the SFTPB, SFTPC, ABCA3 or Nkx2.1 genes. HHS Public AccessDisorders of surfactant clearance are caused by disruption of GM-CSF signaling (primary PAP) or by an underlying disease that impairs alveolar macrophage number or functions including surfactant catabolism (secondary PAP) ( Table 1). Among these PAP-causing diseases, autoimmune PAP is most common and will be a foc...

show abstract

Section: Experimental Approachesmentioning

confidence: 99%

Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome

Trapnell¹,

Luisetti²

2016

Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Die B-Lymphozyten-Depletion ist eine neue therapeutische Option für die Behandlung einer autoimmunen AP. Bei Patienten mit erhöhtem Anti-GM-CSFTiter in Serum wurde der monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab intravenös angewendet (2-malige Applikation mit 15 Tagen Abstand, [22,29]). Eine anhaltende Depletion von B-Zellen sowie eine klinische Besserung wurde erreicht [22].…”

Section: Immunmodulatorische Therapieunclassified

Pulmonale Alveolarproteinose

Bonella

Costabel

2015

Pneumologe

View full text Add to dashboard Cite

In den letzten Jahrzehnten haben die zunehmenden Erkenntnisse über die pathogenetischen Mechanismen der Alveolarproteinose zu einer neuen Klassifikation und zu vielversprechenden Ansätzen in der Therapie dieser seltenen Lungenerkrankung geführt. Neben den charakteristischen klinisch-radiologisch-pathologischen Merkmalen erlaubt nun der Nachweis von erhöh-ten Autoantikörpern gegen GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor) im Serum oder von bestimmten Genmutationen eine definitive Diagnose. Neben der Ganzlungenlavage ("whole lung lavage", WLL) , welche weiterhin die Therapie der Wahl darstellt, werden demnächst die GM-CSF-Substitutionstherapie und Rituximab in klinischen Studien untersucht. Definition und EpidemiologieDie pulmonale AP ist eine seltene Erkrankung mit Akkumulation von Surfactantphospholipiden und Lipoproteinen in den Azini und angrenzenden peripheren Lufträumen [33]. Die AP wurde das erste Mal im Jahr 1958 von Rosen und Castelmann beschrieben [33]. Durch die Entstehung von nationalen und internationalen Registern werden die epidemiologischen Daten über die AP immer genauer. Eine Inzidenz von 0,5-1,5 pro 1.000.000 wird angegeben [2], die Prävalenz liegt bei 0,37 pro 100.000 in den USA [3] und bei 0,7 in Japan [4]. Am häufigsten sind Erwachsene zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr betroffen [5-7], Männer 2-bis 3-mal häu-figer als Frauen [4-8], mit einer positiven Raucheranamnese in bis zu 80 % [4-6]. Pathogenese und KlassifikationAufgrund der bestehenden pathogenetischen Mechanismen, werden drei Formen von AP unterschieden: die primäre AP, die sekundäre AP und AP-ähnliche Syndrome (. Tab. 1; [10]).Die primäre AP umfasst zwei Entitä-ten, denen eine gestörte GM-CSF-Signaltransduktion des Alveolarmakrophagen zugrundeliegt.Die autoimmune AP ist die häufigs-te Form (90 % der Fälle) mit Beginn im Erwachsenenalter. Bei der autoimmunen AP werden neutralisierende Antikörper gegen GM-CSF nachgewiesen, die zahlreiche Makrophagenfunktionen einschränken und den gestörten Surfactantmetabolismus von Surfactantproteinen verursachen [11].Die hereditäre PAP tritt oft in der Neugeborenenperiode auf und ist mit Mutationen des GM-CSF-Rezeptors (α-oder β-Kette) assoziiert [36]. Sie geht mit einer schweren respiratorischen Insuffizienz einher und hat eine eingeschränkte Prognose.Die sekundäre AP betrifft Erwachsene und wird nach inhalativer Expositionen gegen organische und anorganische Stäube (z. B. Siliziumdioxid, Aluminium, Titan, Indium-Zinn-Oxid), bei hä-matologischen malignen Erkrankungen (am häufigsten bei chronischer myeloider Leukämie) und Immundefiziten gefunden. In den meisten Fällen kommt es bei der sekundären AP zu einem relativen Mangel und zur Dysfunktion der Makrophagen.

show abstract

“…Debido a la escasa evidencia en la que se basa el tratamiento y con el objetivo de ser más preciso al definir aquellos casos de PAP que requieren un tratamiento más específico, algunos autores proponen criterios más objetivos, basados fundamentalmente en las alteraciones que se producen en la oxigenación, de manera que serían candidatos a tratamiento aquellos casos que presentaran: Seymour et al 28 GM-CSF sc 5 mg/kg/día 10-26 semanas 36% (n = 14) Kavuru et al 39 GM-CSF sc 250 g/día hasta 5-9 g/kg/día 12 semanas 75% (n = 4) Bonfield et al 30 GM-CSF sc 250 g/día hasta 18 g/kg/día 12-48 semanas 55% (n = 11) Venkateshiah et al 31 GM-CSF sc 250 g/día hasta 5-18 g/kg/día 12-52 semanas 48% (n = 21) Tazawa et al 32 GM-CSF inh 250 g/día semanas alternas 24 semanas 100% (n = 3) Wylam et al 33 GM-CSF inh 250-500 g/día 12 semanas 83% (n = 12) Borie et al 34 Rituximab iv 1 g día 0 y 15 15 días 100% (n = 1) Amital et al 35 Rituximab iv 375 mg/m 2 semanal 4 semanas 100% (n = 1) Kavuru et al 36 Rituximab iv 1 g días 0 y 15 15 días 78% (n = 9) inh: vía inhalatoria; iv: vía intravenosa; sc: vía subcutánea. a) una PaO 2 en reposo < 65 mmHg; b) una diferencia alveoloarterial de O 2 ≥40 mmHg, y c) presencia de un shunt > 10-12% 21 .…”

Section: Tratamientounclassified

“…Rituximab se emplea en el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas de linfocitos B y en varias enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide o vasculitis 35 . Dado que la PAP primaria es considerada una enfermedad autoinmune en la que participan anticuerpos frente al GM-CSF, la reducción de los linfocitos B y los niveles de anti GM-CSF que produciría rituximab podría ser una opción eficaz para el tratamiento 36 .…”

Section: Rituximabunclassified

Tratamiento de la proteinosis alveolar primaria del adulto

Portal¹

2015

Archivos de Bronconeumología

View full text Add to dashboard Cite

Rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis improves alveolar macrophage lipid homeostasis

Cited by 48 publications

References 28 publications

Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome

Pulmonary Alveolar Proteinosis Syndrome

Pulmonale Alveolarproteinose

Tratamiento de la proteinosis alveolar primaria del adulto

Contact Info

Product

Resources

About