Revisiting cefditoren for the treatment of community-acquired infections caused by human-adapted respiratory pathogens in adults

Abstract

Fifteen years after its licensure, this revision assesses the role of cefditoren facing the current pharmacoepidemiology of resistances in respiratory human-adapted pathogens (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis). In the era of post- pneumococcal conjugate vaccines and in an environment of increasing diffusion of the ftsI gene among H. influenzae isolates, published studies on the cefditoren in vitro microbiological activity, pharmacokinetic/pharmcodynamic (PK/PD) activity and clinical efficacy are reviewed. Based on published data, an overall analysis is performed for PK/PD susceptibility interpretation. Further translation of PK/PD data into clinical/microbiological outcomes obtained in clinical trials carried out in the respiratory indications approved for cefditoren in adults (tonsillitis, sinusitis, acute exacerbation of chronic bronchitis and community-acquired pneumonia) is commented. Finally, the role of cefditoren within the current antibiotic armamentarium for the treatment of community respiratory tract infections in adults is discussed based on the revised information on its intrinsic activity, pharmacodynamic adequacy and clinical/bacteriological efficacy. Cefditoren remains an option to be taken into account when selecting an oral antibiotic for the empirical treatment of respiratory infections in the community caused by human-adapted pathogens, even when considering changes in the pharmacoepidemiology of resistances over the last two decades.

Current microbiological aspects of community respiratory infection beyond COVID-19

“…Otras situaciones en las que es fácil objetivar el problema de la selección de mutantes resistentes es la que se presenta en los aislados de H. influenzae con mutaciones en la PBP3 (gen fstl) [36,58]. Estos aislados pierden sensibilidad a las cefaloporinas orales como cefuroxima y cefixima y cuando los aislados además producen betalactamasas (aislados BLPACR) pierden también sensibilidad amoxicilina-ácido clavulánico y en mucha menor medida las cefalosporinas de uso intravenoso, cefotaxima y ceftriaxona, y la oral cefditoreno [36,38]. Este hecho influiría en la ventana de selección, que serían más estrecha al estar más cercanos los valores de CMI en las cepas salvaje con los BLNAR = betalactamasa negativa resistente a ampicilina; BLPACR = betalactamasa positiva resistente a amoxicilina ácido clavulánico Tabla 3 Valores de CMI50 de tres antibióticos betalactámicos orales empleados en infección respiratoria en diferentes patógenos con y sin mecanismos de resistencia [36] [ 63,64].…”

“…Estos aislados pierden sensibilidad a las cefaloporinas orales como cefuroxima y cefixima y cuando los aislados además producen betalactamasas (aislados BLPACR) pierden también sensibilidad amoxicilina-ácido clavulánico y en mucha menor medida las cefalosporinas de uso intravenoso, cefotaxima y ceftriaxona, y la oral cefditoreno [36,38]. Este hecho influiría en la ventana de selección, que serían más estrecha al estar más cercanos los valores de CMI en las cepas salvaje con los BLNAR = betalactamasa negativa resistente a ampicilina; BLPACR = betalactamasa positiva resistente a amoxicilina ácido clavulánico Tabla 3 Valores de CMI50 de tres antibióticos betalactámicos orales empleados en infección respiratoria en diferentes patógenos con y sin mecanismos de resistencia [36] [ 63,64]. El nicho alterado por reducción de la abundancia de las bacterias habituales hace que pueda ocuparse por bacterias resistentes bien seleccionadas por el propio antimicrobiano o que se adquieran fácilmente otras bacterias resistentes o patógenas como es el caso de Clotridioides difficile (daño colateral).…”

“…Esta disminución es menor a la observada en otros países. Cefditoreno, tiene mayor actividad que otras cefalosporinas orales como cefaclor, cefuroxima o cefixima, siendo equiparable a las cefalosporinas intravenosas de tercera generación, cefotaxima o ceftriaxona [ 36 ]. La frecuencia de resistencia a macrólidos en neumococo es muy similar a la de penicilina y suele deberse a metilasas ribosomales mediadas por genes erm o por bombas de expulsión ( mef ).…”

“…Por el contrario, y al igual que otros países habrían aumentado los aislados con resistencia mediada por alteraciones en las PBPs (fundamentalmente el gen fstl responsable de la PBP3) y que confieren resistencia a amoxicilina y las cefalosporinas orales como cefaclor o cefuroxima y en ocasiones a amoxicilina-clavulánico, cepas BLNAR [ 38 ]. Las cefalosporinas de tercera generación, cefotaxima o ceftriaxona no suelen verse afectadas, al igual que cefditoreno que mantiene su actividad frente a estos aislados [ 36 ]. No obstante, podrían estar aumentando las cepas productoras de betalactamasas con alteraciones de las PBPs y que combinan resistencia a amoxicilina, amoxicilinaclavulánico, las cefalosporinas orales y en menor medida las de tercera generación, incluyendo ceftitoreno.…”

“…No debe emplearse el valor de la CMI 90 ya que está sujeto a elevaciones importantes cuando más del 10% de la población estudiada tiene mecanismos de resistencia. En la tabla 3 se recoge a modo de comparación los valores de CMI 50 de tres antimicrobianos empleados en la infección respiratoria, amoxicilina-clavulánico, cefuroxima y cefditoreno [ 36 ]. En esta tabla no solo se incluyen poblaciones salvajes (sin mecanismos de resistencia adquiridos) sino también con mecanismos de resistencia al objeto de comparar cómo se comportan los antimicrobianos (o lo que es lo mismo, cómo se ven afectados) cuando está presente un mecanismo de resistencia.…”