Reviews on the Hepatotoxicity of Tyrosine Kinase Inhibitors

Abstract

서 론 티로신 키나아제 저해제는 티로신 키나아제(tyrosine kinase, TK)를 직접적으로 억제하는 기전을 통해 항암 치료에 효과를 나타낸다. TK는 단백질 키나아제(protein kinase)의 한 종류이 며, 세포의 증식, 분화, 대사, 이동 및 세포 외 신호 전달에 의한 세포 사멸 등 여러 세포 과정에 관여하는 필수적인 조절 인자 로서, 단백질의 인산화를 촉매한다. 그러므로, TK에 돌연변이 가 일어나거나 과발현으로 인해 과도하게 활성화되는 경우, 암과 자가면역 질환의 원인이 될 수 있다. 1-3) 티로신 키나아제 저해제 중 소분자 티로신 키나아제 저해제 (tyrosine kinase inhibitor, 이하 TKI)는 경구 투여가 가능한 장 점을 가지고 있다. 이러한 TKI의 개발은 암치료에 획기적인 변화를 가져 왔다. Imatinib이 2001년 만성골수성백혈병 환자 의 80% 이상에서 완전한 세포유전학적반응을 보이는 우수한 결과를 보이며 첫 번째로 승인된 이래로, anaplastic lymphoma kinase (ALK), epidermal growth factor receptor (EGFR)와 vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 등을 포 함한 다양한 기전을 가지고 있는 30가지가 넘는 TKI가 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)와 유럽 의 약품청(European Medicines Agency, EMA)에서 허가를 받았 다. 4)TKI는 암세포의 증식 등의 과정에 관계하는 특정 단백질 경 로를 차단하여 항암효과를 나타내기 때문에, 기존 세포 독성 ABSTRACT Background: Small-molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have had major impacts on anticancer therapy by targeting the catalytic activities of dysregulated tyrosine kinases. TKIs have not presented traditional toxicities; however, some serious adverse effects, including hepatotoxicity, have been documented in clinical trials and post-marketing surveillance. Although TKI-induced hepatotoxicity can cause severe clinical complications in patients, the underlying mechanism is still unclear. Methods: Studies on TKI-induced hepatotoxicity were identified by Pubmed search, and relevant articles were reviewed. Results: Immunoallergic reaction, cytochrome P (CYP) 450 polymorphisms, and formation of reactive metabolites are under consideration as mechanisms of TKI-induced hepatotoxicity. Host protein-drug metabolite conjugates are recognized as antigens by class II major histocompatibility complexes and are believed to cause liver injuries. Polymorphisms in CYP, which influences TKI metabolism, can slow TKI metabolism and may induce development of hepatotoxicity. The formation of reactive metabolites during drug metabolism can induce hepatotoxicity by directly causing cytotoxicity, leading to cell dysfunction, and indirect toxicity by mediating secondary immune reactions. Concurrent use of various medications with TKI can also cause hepatotoxicity by affecting drug transporter or enzyme activities. Conclusion: Periodic monitoring of patients taking TKIs and risk/benefit reassessments though post marketing surveillance are necessary to prevent hepatotoxicity.