Rev-erbα, a Heme Sensor That Coordinates Metabolic and Circadian Pathways

Abstract

The circadian clock temporally coordinates metabolic homeostasis in mammals. Central to this is heme, an iron-containing porphyrin that serves as prosthetic group for enzymes involved in oxidative metabolism as well as transcription factors that regulate circadian rhythmicity. The circadian factor that integrates this dual function of heme is not known. We show that heme binds reversibly to the orphan nuclear receptor Rev-erbalpha, a critical negative component of the circadian core clock, and regulates its interaction with a nuclear receptor corepressor complex. Furthermore, heme suppresses hepatic gluconeogenic gene expression and glucose output through Rev-erbalpha-mediated gene repression. Thus, Rev-erbalpha serves as a heme sensor that coordinates the cellular clock, glucose homeostasis, and energy metabolism.

A Time to Fast, a Time to Feast: The Crosstalk between Metabolism and the Circadian Clock

“…Carbon monoxide (CO) inhibits the DNA binding of NPAS2 by favouring inactive BMAL1 homodimerization instead of active NPAS2/BMAL1 heterodimerization (Dioum et al, 2002). Along this line, NPAS2 and REV-ERBα have both been shown to act as heme sensors, where heme binding controls the DNA binding activity of these two core clock components (Kaasik and Lee, 2004;Yin et al, 2007). However, heme not only controls clock function, but the regulation of the rate limiting enzyme of heme biosynthesis, ALAS1, by the clock, reciprocally impacts on heme production itself (Kaasik and Lee, 2004).…”

Biological aging alters circadian mechanisms in murine adipose tissue depots

“…The PER/CRY heterodimer provides a feedback loop that suppresses the BMAL1/CLOCK complex. Additional BMAL1/ CLOCK downstream targets include the leucine zipper transcriptional regulatory proteins albumin D box binding protein (DBP), E4BP4 (also known as nuclear factor IL-3), hepatocyte leukemia factor, nocturnin, and thyrotroph embryonic factor, as well as Rev-Erb α, a member of the nuclear hormone receptor family (Fonjallaz et al 1996;Green and Besharse 1996;Mitsui et al 2001;Yin et al 2007). The serine/threonine kinases, casein kinase Iε and glycogen synthase kinase 3β (GSK3 β), serve as post-translational regulators of BMAL1, PER, and other proteins.…”

Fin de l’orphelinat pour les récepteurs nucléaires REVERB

“…Contrairement à ce qui se passe chez la drosophile, l'hème semble se comporter comme un ligand des REVERB, puisqu'il lie de façon réver-sible les LBD. La fixation de l'hème est requise pour le recrutement du co-répresseur N-CoR et une mutation qui empêche la fixation de l'hème empêche également l'interaction avec N-CoR [11,12]. Contrairement à ce qui se passe chez la drosophile, les gaz diatomiques ne modulent pas l'activité de l'hème [12].…”

“…En modulant la concentration intracellulaire en hème, les auteurs ont pu démontrer les effets engendrés par l'hème sur l'expression des gènes cibles de REVERBα. Une déplé-tion en hème, par le succinyl acétone qui prévient l'incorporation de fer dans l'hème, induit une diminution de l'interaction de REVERBα d'une part avec le complexe N-CoR-HDAC3 [11,12] et d'autre part avec l'élément RORE présent dans le promoteur du gène Bmal1 [12]. Par conséquent, l'expression du gène Bmal1 est augmentée [11,12] ainsi que celle d'un autre gène cible de REVERBα, Elovl3 [12], impliqué dans la lipogenèse.…”

“…Une déplé-tion en hème, par le succinyl acétone qui prévient l'incorporation de fer dans l'hème, induit une diminution de l'interaction de REVERBα d'une part avec le complexe N-CoR-HDAC3 [11,12] et d'autre part avec l'élément RORE présent dans le promoteur du gène Bmal1 [12]. Par conséquent, l'expression du gène Bmal1 est augmentée [11,12] ainsi que celle d'un autre gène cible de REVERBα, Elovl3 [12], impliqué dans la lipogenèse. Inversement, l'ajout d'hémine induit une interaction stable de REVERBα avec N-CoR-HDAC3 et une baisse de l'expression de Bmal1 [11,12] ainsi que de deux gènes codant pour des enzymes clés de la gluconéogenèse, la glucose-6-phosphatase (G6Pase) et la phosphoénolpyruvate kinase (PEPCK) [11,13].…”