Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor Expression by EMMPRIN via the PI3K-Akt Signaling Pathway

Abstract

Extracellular matrix metalloproteinase (MMP) inducer (EMMPRIN) is a cell surface glycoprotein overexpressed in many solid tumors. In addition to its ability to stimulate stromal MMP expression, tumor-associated EMMPRIN also induces vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. To explore the underlying signaling pathways used by EMMPRIN, we studied the involvement of phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Akt, mitogen-activated protein kinase (MAPK), JUN, and p38 kinases in EMMPRIN-mediated VEGF regulation. Overexpression of EMMPRIN in MDA-MB-231 breast cancer cells stimulated the phosphorylation of only Akt and MAPKs but not that of JUN and p38 kinases. Conversely, inhibition of EMMPRIN expression resulted in suppressed Akt and MAPK phosphorylation. Furthermore, the PI3K-specific inhibitor LY294002 inhibited VEGF production by EMMPRIN-overexpressing cells in a dose-and time-dependent manner. On the other hand, the MAPK inhibitor U0126 did not affect VEGF production. In vivo, EMMPRIN-overexpressing tumors with elevated VEGF expression had a high level of phosphorylation of Akt and MAPK. Finally, when fibroblast cells were treated with recombinant EMMPRIN, Akt kinase but not MAPK was phosphorylated concomitant with an increase in VEGF production. Both the activation of Akt kinase and the induction of VEGF were specifically inhibited with a neutralizing antibody to EMMPRIN. Our results show that in both tumor and fibroblast cells EMMPRIN regulates VEGF production via the PI3K-Akt pathway but not via the MAPK, JUN, or p38 kinase pathways. (Mol Cancer Res 2006;4(6):371 -8)

CD147 regulates vascular endothelial growth factor—A expression, tumorigenicity, and chemosensitivity to curcumin in hepatocellular carcinoma

“…Our previous reports have shown that CD147 depletion downregulates MMP-11, VEGF-A expression and the lymphatic metastasis potential of murine hepatocarcinoma Hca-F cells with highly metastatic potential in the lymph nodes (18). Recently, several studies have also demonstrated that there is relationship between CD147 expression and VEGF family, and CD147-mediated VEGF production likely occurs at different levels (2,3). VEGF-A is previously known to act as a specific blood angiogenic factor.…”

“…Recently, several studies have convincingly demonstrated that CD147 not only plays an important role in tumor progression by inducing MMP production but also stimulates tumor angiogenesis by regulating vascular endothelial growth factor (VEGF) expression (2). Overexpression of CD147 in MDA-MB-231 breast cancer cells regulates VEGF production via the PI3K-Akt signaling pathway (3). Downregulation of CD147 expression by the antisense RNA decreases the secretions of MMP-2, MMP-9, VEGF, and the invasive ability of human glioblastoma cells (4).…”

Emmprin (Cd147)

“…Dadurch wird das Wachstum des Tumors in das Blut-oder Lymphsystem ermögli-cht, um von dort in entfernt liegende Organe zu metastasieren. Neben den MMP reguliert EMMPRIN jedoch auch die Expression von VEGF und Hyaluronsäure, wodurch die Tumorangiogenese positiv stimuliert wird und ein höheres Wachstums-und Resistenzverhalten von Tumorzellen ausgelöst wird [21,22].…”

“…So konnte eine indirekte Aktivierung des MAP-Kinase-Weges, der Zellwachstum und Zellüberleben reguliert, durch die Interaktion mit Cyclophilin A (CyPA) demonstriert werden [26]. In Mammakarzinomzellen konnte nachgewiesen werden, dass eine erhöhte Expression von EMMPRIN sowohl den MAP-Kinase-Weg als auch den Phosphoinositol-3-Kinase-(PI3 K-)Weg stimuliert [21]. Dabei wurde in Fibroblasten gezeigt, dass dieser Effekt mit lös-lichem, also extrazellulärem EMMPRIN ausgelöst werden kann und nicht nur den PI3 K-Signalweg aktiviert, sondern auch zu einer Expression des Wachstumsfaktors VEGF führt, der die Angiogenese auslöst [21].…”

“…In Mammakarzinomzellen konnte nachgewiesen werden, dass eine erhöhte Expression von EMMPRIN sowohl den MAP-Kinase-Weg als auch den Phosphoinositol-3-Kinase-(PI3 K-)Weg stimuliert [21]. Dabei wurde in Fibroblasten gezeigt, dass dieser Effekt mit lös-lichem, also extrazellulärem EMMPRIN ausgelöst werden kann und nicht nur den PI3 K-Signalweg aktiviert, sondern auch zu einer Expression des Wachstumsfaktors VEGF führt, der die Angiogenese auslöst [21]. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass im Lungenkarzinom die Expression von EMMPRIN den WntSignalweg reguliert und damit Einfluss auf Zellmigration, Proliferation und Tumorwachstum in einem murinen Xenograftmodell hat [9].…”