Regulation der Aktivität von humaner Carboanhydrase I (hCAI) durch einen photochromen Inhibitor

Abstract

Photoschaltbar: Die Aktivität eines auf Dithienylethen basierenden Inhibitors für Carboanhydrase I (hCAI) wird durch Licht reguliert. Die UV‐induzierte Umwandlung des flexiblen, offenen Isomers in das starre, geschlossene Isomer reduziert die Inhibition und erhöht die Enzymaktivität um das Fünfzigfache. Der Inhibitor kann durch sichtbares Licht wieder angeschaltet werden, was viele Vorteile für biologische Anwendungen mit sich bringt.

Turning “On” and “Off” a Pyridoxal 5′‐Phosphate Mimic Using Light

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The use of light to reversibly change the structure of biologically relevant molecules and turn "on" and "off" important biochemical functions "on-command" offers the biomedical end-user a non-invasive, rapid, reversible, spatial and temporal tool for research and therapy. [15] While regulating inhibitors is appealing, [16][17][18] applying the same strategy to enzyme cofactors would provide control over a more diverse set of biochemical systems. [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14] The alternative is the use of photoresponsive small molecules that play an intimate role in biochemical processes, as either cofactors or inhibitors.

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“…[15] While regulating inhibitors is appealing, [16][17][18] applying the same strategy to enzyme cofactors would provide control over a more diverse set of biochemical systems. [15] While regulating inhibitors is appealing, [16][17][18] applying the same strategy to enzyme cofactors would provide control over a more diverse set of biochemical systems.…”

“…Not only would these molecular systems be easier to photoactivate and deactivate than their enzyme partners, they would also provide a more "universal" method to regulate biological function because the same cofactor can be involved in more than one operation.We have recently described how two different colors of light can be used to convert a small molecule between two isomeric forms differing by an order of magnitude in their ability to act as an inhibitor for human carbonic anhydrase. [15] While regulating inhibitors is appealing, [16][17][18] applying the same strategy to enzyme cofactors would provide control over a more diverse set of biochemical systems. Cofactors have all the earmarks of a suitable photoresponsive target.…”

Lichtgesteuerte Werkzeuge

“…[267,268] Beide Klassen zeichnet vernachlässigbare thermische Relaxation und hohe Ermüdungsresistenz aus, letzteres besonders bei den Diarylethenen. [272,273] Allerdings kann die geringe Wasserlçslichkeit ein Problem darstellen. Dank sehr unterschiedlicher Absorptionsspektren der beiden Isomere von Diarylethenen, sind für die Überführung der farblosen und flexiblen offenen in die wegen Delokalisation der Elektronen tieffarbigen und starren geschlossenen Form Schaltraten von über 90 % üblich.…”

“…Wegen des hohen IC 50 -Wertes (0.021 mm) für das E-Derivat war es allerdings nur begrenzt als LOX-Inhibitor einsetzbar. [273] Durch Überführung der geschlossenen in die offene Form mit sichtbarem Licht, konnte in vitro wiederholt der IC 50 -Wert um das 55-fache auf 8 nm gesenkt werden. [284] Es konnten reversible ¾nderungen in der Enzymaktivität beobachtet werden, jedoch war es wegen der unvollständigen cis-trans-Isomerierung nicht mçglich, die Aktivität wieder komplett herzustellen.…”