Redox-based reagents for chemoselective methionine bioconjugation

Abstract

Cysteine can be specifically functionalized by a myriad of acid-base conjugation strategies for applications ranging from probing protein function to antibody-drug conjugates and proteomics. In contrast, selective ligation to the other sulfur-containing amino acid, methionine, has been precluded by its intrinsically weaker nucleophilicity. Here, we report a strategy for chemoselective methionine bioconjugation through redox reactivity, using oxaziridine-based reagents to achieve highly selective, rapid, and robust methionine labeling under a range of biocompatible reaction conditions. We highlight the broad utility of this conjugation method to enable precise addition of payloads to proteins, synthesis of antibody-drug conjugates, and identification of hyperreactive methionine residues in whole proteomes.

ROS in Cancer: The Burning Question

“…A pending question is whether methionine oxidation mediates redox signaling? An innovative approach designed by Christopher Chang's team at UC Berkeley may shed light on this topic (Lin et al, 2017) and expand the scope of redox-dependent signaling mechanisms in the cell.…”

Cysteinselektive phosphonamidatbasierte Elektrophile für modulare Biokonjugationen

“…[1] Proteinmodifikationen kçnnen prinzipiell durch zwei Strategien ermçglicht werden: Entweder durch den Einbau unnatürlicher Aminosäuren oder Peptidsequenzen, die bestimmte Reaktivitäten gegen-über chemischen oder enzymatischen Manipulationen aufweisen, oder indem man sich auf die jeweiligen Reaktivitäten von Seitenketten natürlicher Aminosäuren verlässt. [3] Neben jüngsten Fortschritten in der Entwicklung von neuartigen hochselektiven Reaktionen fürA minosäuren wie Ty rosin, [4] Tr yptophan [5] und Methionin, [6] bietet die Modifikation von Cysteinen immer noch viele Vorteile.C ysteine kommen natürlicherweise selten in ihrer reduzierten Form in Proteinen vor und kçnnen außerdem leicht durch Mutagenese in Proteine oder Antikçrper eingebaut werden. [3] Neben jüngsten Fortschritten in der Entwicklung von neuartigen hochselektiven Reaktionen fürA minosäuren wie Ty rosin, [4] Tr yptophan [5] und Methionin, [6] bietet die Modifikation von Cysteinen immer noch viele Vorteile.C ysteine kommen natürlicherweise selten in ihrer reduzierten Form in Proteinen vor und kçnnen außerdem leicht durch Mutagenese in Proteine oder Antikçrper eingebaut werden.…”

Chemoproteomics-Enabled Covalent Ligand Screening Reveals a Thioredoxin-Caspase 3 Interaction Disruptor That Impairs Breast Cancer Pathogenicity

“…However, recent studies have shown that other reactive scaffolds targeting other amino acids may also be used in combination with chemoproteomic platforms to discover unique and novel druggable hotspots in proteins. 8−11 Among these scaffolds, dichlorotriazines have been demonstrated to show preference for lysines, and this scaffold can also be used as a reactivity-based probe for chemoproteomic studies. 8 …”