Recurrent <i>TRIO</i> Fusion in Nontranslocation–Related Sarcomas

Delespaul, Lucile; Lesluyes, Tom; Pérot, Gaëlle; Brulard, Céline; Lartigue, Lydia; Baud, Jessica; Lagarde, Pauline; Guellec, Sophie Le; Neuville, Agnès; Terrier, Philippe; Vince-Ranchère, Dominique; Schmidt, Susanne; Debant, Anne; Coindre, Jean‐Michel; Chibon, Fréderic

doi:10.1158/1078-0432.ccr-16-0290

Cited by 39 publications

(48 citation statements)

References 49 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…We also found recurrent fusions of TRIO to TERT (n=3) or to other genes (n=2) (Figure 1A), as recently reported (Delespaul et al, 2017). Cases with TRIO-TERT fusions had the highest TERT expression across all sarcomas (Figure S1E).…”

Section: Resultssupporting

confidence: 88%

Comprehensive and Integrated Genomic Characterization of Adult Soft Tissue Sarcomas

Abeshouse¹,

Adebamowo²,

Adebamowo³

et al. 2017

Cell

789

568

View full text Add to dashboard Cite

SUMMARY Sarcomas are a broad family of mesenchymal malignancies exhibiting remarkable histologic diversity. We describe the multi-platform molecular landscape of 206 adult soft tissue sarcomas representing 6 major types. Along with novel insights into the biology of individual sarcoma types, we report three overarching findings: 1) unlike most epithelial malignancies, these sarcomas (excepting synovial sarcoma) are characterized predominantly by copy number changes, with low mutational loads and only a few genes (TP53, ATRX, RB1) highly recurrently mutated across sarcoma types, 2) within sarcoma types, genomic and regulomic diversity of driver pathways defines molecular subtypes associated with patient outcome, and 3) the immune microenvironment, inferred from DNA methylation and mRNA profiles, associates with outcome and may inform clinical trials of immune checkpoint inhibitors. Overall, this large-scale analysis reveals previously unappreciated sarcoma type-specific changes in copy number, methylation, RNA, and protein, providing insights into refining sarcoma therapy and relationships to other cancer types.

show abstract

Section: Resultssupporting

confidence: 88%

Comprehensive and Integrated Genomic Characterization of Adult Soft Tissue Sarcomas

Abeshouse¹,

Adebamowo²,

Adebamowo³

et al. 2017

Cell

789

568

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…We started our initial survey of the STS TME by looking to published RNA gene expression data sets for UPS (Delespaul et. al., 2017) and RMS (Shern et.…”

Section: Results: Gene Expression Data From Publicly Available Data Smentioning

confidence: 99%

The Immunosuppressive Niche of Soft-Tissue Sarcomas is Sustained by Tumor-Associated Macrophages and Characterized by Intratumoral Tertiary Lymphoid Structures

Oke

Siegel

Cojocaru

et al. 2020

Clinical Cancer Research

View full text Add to dashboard Cite

Translational Relevance Treatment paradigm for sarcomas has been unchanged for the past four decades with survival outcomes plateauing and patients with HR disease facing an abysmal prognosis. SARC028, trial testing pembrolizumab in STS, demonstrated responses in UPS and dedifferentiated liposarcomas. Alliance A091401, trial combining ipilimumab and nivolumab, showed responses in more histologies, but OS rates similar to standard chemotherapy. Here, we compare the immune TME of two molecularly distinct sarcomas: the genetically complex, ICR, UPS, and the genetically simple, fusion-driven, poorly ICR, RMS, to identify factors that may contribute to their immunotherapy responsiveness. These two subtypes represent the main genomic aberrancies observed in sarcomas. Results show both tumors dominated by TAMs. T-cells in UPS are diffusely distributed, while T-cells in RMS cluster with B-cells near perivascular beds forming TLS. Our findings suggest targeting the myeloid compartment and tumor angiogenesis could overcome the immunosuppressive niche sustained by TAMs and lead to potential therapeutic targets.

show abstract

“…V této sou vislosti stojí ovšem za to poukázat na výsledky, které prokázaly, že např. u lipo sarkomu dochází naopak ke stabilizaci telomer aktivací telomerázy, a to buď bodovou mutací v promotoru genu pro katalytickou podjednotku telomerázy hTERT, jako je tomu u myxoidního lipo sarkomu [3], nebo v důsledku chromo zomální translokace a zvýšení exprese hTERT genu, která byla prokázána u de diferencovaného liposarkomu [4]. Tato oblast tedy ještě zřejmě přinese řadu překvapivých výsledků.…”

Section: Discussionunclassified

“…Je zajímavé, že použití celogenomo vého sekvenování nové generace umož nilo detekovat fúzní onkogeny i u typů sarkomů s komplexním karyotypem, jako leiomyosarkom, dediferencovaný liposarkom [4] nebo nediferencovaný pleiomorfní sarkom, není ovšem dosud jasné, jaká je jejich patobio logická funkce v iniciaci sarkomageneze těchto komplexních sarkomů, na rozdíl od pře dešle diskutované skupiny převážně pe diatrických sarkomů se stabilním karyo typem, kde všechno hovoří pro to, že fúzní onkogeny hrají naprosto klíčovou nová fúze mezi genem EWSR1 a jedním z genů kódujících transkripční faktory Etsrodiny, nejčastěji FLI1 (90 %), méně často ERG (5-8 %) a výjimečně ETV1, FEV či E1AF (souhrnně 1-2 %). EWSR1 kó duje RNAvazebný protein s kryptickou transkripčně aktivační doménou, která je mnohem silnější než přirozené tran skripčně aktivační domény Etsfaktorů, fúzní onkogen tedy kombinuje tuto sil nou transkripčně aktivační doménu pů vodem EWSR1 s DNAvazebnou do ménou Etsfaktorů a tento aberantní transkripční faktor vede k rozsáhlé dere gulaci transkripce v buňce, která je pod kladem maligní transformace.…”

Section: Discussionunclassified

Novel Aspects of Genetics, Molecular Biology and Clinical Oncology of Sarcomas

Houfkova¹,

Hatina²

2020

Klin Onkol

View full text Add to dashboard Cite

Ústav bio logie, LF UK v Plzni Souhrn Ve dnech 14.-17. listopadu 2018 se v Římě uskutečnila velká mezinárodní konference Connec tive Tissue Oncology Group Annual Meet ing 2018 (CTOS 2018), která svedla dohromady na prostou většinu nejvýznamnějších specialistů jak na molekulární bio logii, tak i klinickou on kologii sarkomů, především sarkomů měkkých tkání. Ve dnech 8.-10. května 2019 se potom v Bergenu konala regionální konference The 39 th Plenary Meet ing of the Scandinavian Sarcoma Group (SSGM 2019). Soubory otázek, které byly na obou konferencích diskutovány formou přednáškových či posterových sdělení, lze rozdělit do několika zastřešujících okruhů. Byl před staven velký projekt zaměřený na objasnění germinální genetiky sarkomů; dosavadní výsledky ukazují na překvapivě velký význam genů kódujících proteiny, které zajišťují integritu telomer, jakož i existenci komplexních mechanizmů genetické predispozice zahrnující polygenní dědič nost či modifikační geny. Problematice somatické genetiky sarkomů dominuje analýza vzniku a mechanizmu účinku fúzních onkogenů odpovídajících za iniciaci značné části především pediatrických sarkomů. U karyotypicky komplexních sarkomů je evidentní snaha po patobio logické specifikaci do subtypů, ať už na základě specifické klinické charakterizace (uterinní leiomyosarkom vs. leiomyosarkom měkkých tkání), či specifických expresních profilů genů (molekulární subtypy nediferencovaného pleiomorfního sarkomu). Molekulární charakterizace může být vodítkem pro koncipování subtypově specifických terapeutických protokolů, jak je tomu v různém měřítku u obou shora zmíněných příkladů. Mezi další prominentní typy sar komů, u nichž se podařilo transformovat základní molekulárně bio logické poznatky do podoby úspěšné cílené terapie, patří např. gastrointestinální stromální tumor, infantilní fibrosarkom či inflamatorní myofibroblastický tumor, a rovněž u světlobuněčného sarkomu a dediferencova ného liposarkomu byly obdobné koncepty prezentovány, byť jejich dosavadní účinnost zůstává za očekáváním, a podobná situace zatím přetrvává u osteosarkomu. Z hlediska molekulárních struktur, na které lze zaměřit cílenou terapii, zaujímá v oblasti sarkomů měkkých tkání zcela zásadní postavení signální systém destičkového růstového faktoru, a to jak u vzácných typů založených na přímé iniciační mutační aktivaci (relativně malá část gastrointestinálních stro málních tumorů, infantilní hereditární myofibromatóza, dermatofibrosarcoma protuberans), u kterých cílená terapie využívá především nízkomolekulárních tyrozinkinázových inhibitorů, tak rovněž u širokého spektra obvyklých typů sarkomů, kde se součástí kombinační chemote rapie stává specifická blokující antiPDGFRαprotilátka olaratumab. V oblasti klinické prognózy byl pozoruhodný vývoj zaznamenán zejména u tzv. prognostických nomogramů. Zajímavé výsledky byly rovněž prezentovány v oblasti odvození nových experimentálních modelů vzniku a progrese sarkomů. Klíčová slovasarkomy měkkých tkání -osteosarkom -genetická predispozice -molekulární subtypy -cílená terapie...

show abstract

Recurrent TRIO Fusion in Nontranslocation–Related Sarcomas

Cited by 39 publications

References 49 publications

Comprehensive and Integrated Genomic Characterization of Adult Soft Tissue Sarcomas

Comprehensive and Integrated Genomic Characterization of Adult Soft Tissue Sarcomas

The Immunosuppressive Niche of Soft-Tissue Sarcomas is Sustained by Tumor-Associated Macrophages and Characterized by Intratumoral Tertiary Lymphoid Structures

Novel Aspects of Genetics, Molecular Biology and Clinical Oncology of Sarcomas

Contact Info

Product

Resources

About