Recent Developments in the Risk Assessment of Potentially Genotoxic Impurities in Pharmaceutical Drug Substances

Abstract

Controlling the quality of medicines is just as important as demonstrating efficacy. The International Conference on Harmonisation has published general guidance on the quality and safety assessment of impurities in pharmaceutical drug substances and drug products. More recently, the European Medicines Evaluation Agency has published a guideline focusing on limits for genotoxic impurities. This is based on a Threshold of Toxicological Concern (TTC) derived from animal carcinogenicity data using multiple worst case assumptions to estimate a daily dose (1.5 microg/day) associated with a lifetime cancer risk of 1 in 100,000, a risk level considered acceptable for genotoxic impurities in human medicines. Based on these assumptions, presentation of the TTC as a single figure infers an unwarranted level of precision and supports the adoption of a more flexible approach by regulatory authorities when evaluating new drug products; a range within fivefold of the TTC limit would seem sensible. Furthermore, the limit is based on 70 years continuous daily exposure, a scenario that is uncommon for most medicines and irrelevant to the preregistration clinical development phase. To address this latter point, a staged TTC has been developed that proposes limits based on shorter durations of treatment, e.g., up to 1 year. Based on recent history, this approach has been acceptable to some authorities but not to others, and it is imperative that steps are taken to reach a common agreement between the pharmaceutical industry and regulatory authorities globally in order that new medicines can continue to be developed and delivered to benefit patients in a safe and timely manner.

Genotoxic Impurities in Drugs for Human: Review

“…5,23 1,5 µg/birey/gün olan TTC sınırı, hayat boyunca (ortalama 70 yaş kabul edildiğinde) kanser riskini 10 -6 kat artırabilen tahmini günlük maruziyet dü-zeyi olarak tanımlanmıştır. 18,19 TTC kavramı gün-lük maruziyet dozu tahminen 1,5 µg/gün olan, genotoksik ve genotoksik olmayan 700'den fazla karsinojenin kemiricilerde karsinojenik etki analizine dayanan ve ortanca toksik doz (median toxic dose (TD50) değerlerinden yararlanılarak hesaplanan bir kavramdır. Bu öngörüye göre, pek çok genotoksik karsinojen için karsinojenite riski hayat boyu milyonda biri geçmez.…”

“…18 TTC kavramı yaşam süresi olarak 70 yıl ile hesaplandığından, daha kısa süreli maruziyetler için PhRMA'nın Genotoksik Safsızlık Görev Birimi (Genotoxic Impurities Task Force) tarafından 2006 yılında yayınlanan çalışmada, klinik çalışma sırasında GS limitini belirlemek için "evrelendirilmiş TTC" kavramını değerlendirmek önerilmektedir. 5,15,20,23 Bu kavram ile yaşam boyu tedaviden daha kısa süre-bilecek durumlar için farklı sınırlamalar hesaplanabilmektedir.…”

“…Tedavi sırasında herhangi bir yarar beklentisi olmayan sağlıklı gönüllüler için 0,15 µg/birey/gün sınırının uygulanmasına devam edilebileceği belirtilmiştir. 18 Bu önerilen sınırlar kısa dönem maruziyet (<12 ay Kategori 1'deki bileşiklerin genotoksisite riskleri yüksektir. Bu safsızlıkların üretimden uzaklaştırıl-ması mümkün olmuyorsa bulundukları miktarlar için güvenlik sınırları (TTC sınırı) uygulanmalıdır.…”

“…Bu değer ICH'nin belirlediği safsızlık sınırlarından neredeyse 500 kat daha düşüktür ve belirlenmeleri için analitik yöntem geliştirilmesinde sorun oluşturmaktadır. 18 FDA'nın pediatrik ürünlerde artırdığı güvenlik faktörleri, zaten çok düşük olan sınırları daha da azaltarak analitik ek sorunlara neden olmaktadır. 13 Mevcut konvansiyonel sıvı kromatografilerinin 1-10 ppm arası duyarlılıkta ölçüm yapabildiği de göz önünde bulundurulduğunda, nicel olarak belirlemelerin zorluğu daha artmaktadır.…”

Fluorimetric Bioprobe for Genotoxicity Based on DNA-Dye Intercalation

“…Other applications would be testing of food and drugs for mutagenic contaminations. The latter could be a realistic risk even with a highest allowable level of impurities at 0.1% considering that many drugs are taken in daily doses at gram quantities [ 8 ] .…”