Reaction-Driven
            <i>De Novo</i>
            Design, Synthesis and Testing of Potential Type II Kinase Inhibitors

Schneider, Gisbert; Geppert, Tim; Hartenfeller, Markus; Reisen, Felix; Klenner, Alexander; Reutlinger, Michael; Hähnke, Volker; Hiss, Jan A.; Zettl, Heiko; Keppner, Sarah; Spänkuch, Birgit; Schneider, Petra

doi:10.4155/fmc.11.8

Cited by 44 publications

(31 citation statements)

References 65 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…From a technical point of view, it seems realistic that GPU computing, cloud computing and other massively distributed hardware solutions will provide the necessary technological framework enabling sustained progress in de novo design. Still, we must not forget that our [67] understanding of the physical forces governing ligandreceptor interaction is incomplete, and gaining a decimal point in computational precision is meaningless if insufficient models are used.…”

mentioning

confidence: 97%

Designing the molecular future

Schneider

2011

J Comput Aided Mol Des

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Approximately 25 years ago the first computer applications were conceived for the purpose of automated 'de novo' drug design, prominent pioneering tools being ALADDIN, CAVEAT, GENOA, and DYLOMMS. Many of these early concepts were enabled by innovative techniques for ligand-receptor interaction modeling like GRID, MCSS, DOCK, and CoMFA, which still provide the theoretical framework for several more recently developed molecular design algorithms. After a first wave of software tools and groundbreaking applications in the 1990s--expressly GROW, GrowMol, LEGEND, and LUDI representing some of the key players--we are currently witnessing a renewed strong interest in this field. Innovative ideas for both receptor and ligand-based drug design have recently been published. We here provide a personal perspective on the evolution of de novo design, highlighting some of the historic achievements as well as possible future developments of this exciting field of research, which combines multiple scientific disciplines and is, like few other areas in chemistry, subject to continuous enthusiastic discussion and compassionate dispute.

show abstract

mentioning

confidence: 97%

Designing the molecular future

Schneider

2011

J Comput Aided Mol Des

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…[13,14] Die Software wendet dafür insgesamt 83 organisch-chemische Reaktionen auf eine Sammlung von mehr als 25 000 kommerziell verfügbaren Molekülbausteinen an.…”

unclassified

“…Der von Hopkins eingeführte quantitative Index für "Wirkstoffartigkeit" (QED) [20] beträgt für die entworfenen Moleküle 0.5 AE 0.2 und ist damit in Übereinstimmung mit dem Mittelwert aus allen zugelassenen Wirksubstanzen (QED = 0.49). [21] Insgesamt wurden 57 unterschiedliche mo- [14] Hier fokussierten wir uns nunmehr auf den Molekülentwurf Nr. 4.…”

unclassified

“…Fluoxetin und hPlk1. Automatisches flexibles Ligandendocking in die ATP-Bindetasche der aktiven hPlk1 (Protein Data Bank, [28] PDB ID: 2ou7) [29] und einem Modell der inaktiven hPlk1, welches wir ausgehend von einer inaktiven DFG-out-Konformation der strukturverwandten Aurora A-Kinase (PDB ID: 2c6e) [30] erstellt hatten, [14] legte die bevorzugte Bindung von 4 an die inaktive Kinase nahe (GOLD-Software, ASP-Score [31,32] = 40 bzw. 47; hçhere positive Werte deuten eine mçgliche stärkere Bindung an).…”

unclassified

See 1 more Smart Citation

Wirkstoffe nach Zahlen: reaktionsbasierter De‐novo‐Entwurf von potenten und selektiven Leitstrukturen für die Krebsforschung

et al. 2012

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Mit Blick auf jüngste Untersuchungen zur Effizienz der pharmazeutischen Wirkstoffforschung sind neue chemische Leitstrukturen mit einem definierten pharmakologischen Profil gesuchter denn je. [1][2][3][4] Rechnerbasiertes "De-novo"-Design bietet sich als eine Methode der Wahl zu genau diesem Zweck an, da mittels dieses Ansatzes innovative molekulare Grundgerüste ("Chemotypen") aus einem scheinbar unendlichen chemischen Raum zugänglich gemacht werden kçnnen.[ Die Serin/Threonin-Kinase hPlk1 spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus und ist eine Zielstruktur für die Entwicklung neuartiger Tumortherapeutika. [8,9] Typ-I-Inhibitoren binden an eine aktive Konformation der Kinase, wohingegen Typ-II-Inhibitoren die inaktive Kinase ausschalten, bei der sich die Aktivierungsschlaufe der Proteinstruktur in der sogenannten "DFG-out"-Konformation befindet. [10,11] Kürzlich berichteten wir über die Identifizierung von Verbindung 1 als einen solchen starken (IC 50 = 0.2 nm) Inhibitor der inaktiven hPlk1.[12] Ausgehend von Verbindung 1 als Designvorlage setzten wir unsere neue Software DOGS (Design Of Genuine Structures) ein, um automatisch neue Chemotypen zu entwerfen, die im Vergleich zu 1 andere Grundgerüste, aber dennoch eine ähnliche Verteilung von Wechselwirkungspunkten (Pharmakophormuster) besitzen. [13,14] Die Software wendet dafür insgesamt 83 organisch-chemische Reaktionen auf eine Sammlung von mehr als 25 000 kommerziell verfügbaren Molekülbausteinen an.[15] Neue Verbindungen wachsen durch die iterative Anwendung motivierter In-silico-Syntheseschritte.[16] Jeder einzelne Schritt entlang des virtuellen Synthesewegs wird dabei über den Konservierungsgrad der Pharmakophormerkmale und die strukturelle ¾hnlichkeit des aktuellen Molekülent-wurfs zur Referenzverbindung (1) geleitet.[17] Unter den so erhaltenen besten Entwürfen identifizierten wir Verbindung 4 mit einem die strukturelle Vielfalt bekannter Kinaseinhibitoren erweiternden Grundgerüst (Abbildung 1 A). Überra-schenderweise handelt es sich bei dieser chemisch hochattraktiven, de novo entworfenen Verbindung um ein Strukturanalogon des bekannten Antidepressivums Fluoxetin. [18,19] Dieser Befund ließ uns eine funktionelle Verwandtschaft zwischen den beiden Substanzen vermuten, sodass wir Verbindung 4 weitergehend untersuchten.Die DOGS-Software erzeugte insgesamt 218 Verbindungen ausgehend von 100 Startfragmenten. Die erhaltenen Entwürfe sind wirkstoffartig und der chemischen Synthese zugänglich (Werte als Mittelwert AE s: Molekulargewicht = 457 AE 59 Da, Lipophilie (S log P) = 4.5 AE 1.1, Wasserlçslich-keit (log S) = À5.9 AE 1.3, synthetische Plausibilität (rsynth) = 0.7 AE 0.3). Der von Hopkins eingeführte quantitative Index für "Wirkstoffartigkeit" (QED) [20] beträgt für die entworfenen Moleküle 0.5 AE 0.2 und ist damit in Übereinstimmung mit dem Mittelwert aus allen zugelassenen Wirksubstanzen (QED = 0.49).[21] Insgesamt wurden 57 unterschiedliche mo-[*] Dr.

show abstract

“…Based on this flow of de novo molecular design, we can effectively design drugs and highly functional products. Table 1 shows recent examples of molecules that were designed de novo using the QSAR or QSPR models [6,[9][10][11][12][13][14][15] . One of the important points in de novo molecular design is that estimated activity or property values are reliable only for virtual molecular structures that are similar to those of the training compounds, whereas any virtual molecular structures can be input into the QSAR or QSPR models.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Applicability Domains and Consistent Structure Generation

Kaneko

Funatsu

2016

Molecular Informatics

View full text Add to dashboard Cite

In de novo molecular design, quantitative structure-activity relationship (QSAR) and quantitative structure-property relationship (QSPR) models are important to estimate activity and property values, respectively, for virtual molecular structures. To operate QSAR and QSPR models appropriately, applicability domains (ADs) of the models must be defined because estimated values are unreliable for virtual molecular structures that are dissimilar to structures of training compounds. We describe several methods to construct AD models, and then introduce a structure generator to change molecular structures that exist outside ADs to conform to ADs.

show abstract

Reaction-Driven De Novo Design, Synthesis and Testing of Potential Type II Kinase Inhibitors

Cited by 44 publications

References 65 publications

Designing the molecular future

Designing the molecular future

Wirkstoffe nach Zahlen: reaktionsbasierter De‐novo‐Entwurf von potenten und selektiven Leitstrukturen für die Krebsforschung

Applicability Domains and Consistent Structure Generation

Contact Info

Product

Resources

About