Rare Antagonistic Leptin Variants and Severe, Early-Onset Obesity

Funcke, Jan-Bernd; Moepps, Barbara; Roos, Julian; Schnurbein, Julia von; Verstraete, Kenneth; Fröhlich‐Reiterer, Elke; Kohlsdorf, Katja; Nunziata, Adriana; Brandt, Stephanie; Tsirigotaki, Alexandra; Dansercoer, Ann; Suppan, Elisabeth; Haris, Basma; Debatin, Klaus‐Michael; Savvides, Savvas N.; Farooqi, I. Sadaf; Hussain, Khalid; Gierschik, Peter; Fischer‐Posovszky, Pamela; Wabitsch, Martin

doi:10.1056/nejmoa2204041

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“…B. 13] oder einem dysfunktionalen LEP [27][28][29] führen. Phänotypisch ist nicht zwischen Patient*innen mit einem Leptin-Mangel oder einem dysfunktionalem LEP zu unterscheiden [12].…”

Section: Mutationen Im Lep-genunclassified

“…2015 wurden erstmals Varianten beschrieben, die zu einem biologisch inaktiven und dysfunktionalen LEP führten und eine gestörte Rezeptorbindung zur Folge hatten [27,28]. Erst kürzlich wurden zwei weitere Varianten in zwei nicht verwandten Kindern mit schwerer Adipositas identifiziert, die als Antagonisten fungieren können [29]. Die varianten Proteine sind biologisch inaktiv, können aber dennoch an den LEPR binden.…”

Section: Reviewunclassified

“…Diese Besonderheit erschwerte die anfängliche Dosierung während einer Behandlung der Kinder mit Metreleptin. Es wurde eine höhere als die empfohlene Dosierung benötigt [29].…”

Section: Reviewunclassified

“…Bei einigen Patient*innen wurden zudem Verbesserungen der immunologischen Funktion festgestellt [71]. Bis heute werden immer wieder vereinzelte Patient*innen mit einem LEP-Mangel [72] oder auch dysfunktionalem LEP [29] [5,11].…”

Section: Metreleptinunclassified

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Genetische Ursachen der Adipositas und ihre therapeutischen Implikationen

Rajcsanyi,

Schmidt,

Düerkop

et al. 2023

Adipositas - Ursachen, Folgeerkrankungen, Therapie

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ZusammenfassungAdipositas ist eine komplexe Störung, die von Umweltfaktoren und genetischen Varianten beeinflusst wird. Basierend auf den genetischen Grundlagen wird zwischen zwei Formen der Adipositas unterschieden. Die monogene (und syndromale) Adipositas ist selten und wird von Mutationen in jeweils einem Gen bedingt. Zur Manifestation einer extremen Adipositas mit Hyperphagie kommt es bereits in den ersten Lebensjahren. Abhängig vom betroffenen Gen können zudem weitere phänotypische Ausprägungen hinzukommen. Die polygene Adipositas dagegen ist weitaus häufiger. Ursächlich für diese Form ist eine Vielzahl von genetischen Varianten, die jeweils einen geringen, aber additiven Effekt auf das Körpergewicht haben. Frühzeitige genetische Diagnostik kann die vorliegende Form der Adipositas identifizieren und die Wahl einer geeigneten Therapieoption, ob Lebensstilintervention, bariatrische Chirurgie oder pharmakologische Behandlung, unterstützen. Wir stellen aktuelle Erkenntnisse der Forschung über die genetischen Ursachen der Adipositas dar. Zudem werden therapeutische und diagnostische Optionen, die teils auf genetischen Befunden basieren, beleuchtet.

show abstract

“…B. 13] oder einem dysfunktionalen LEP [27][28][29] führen. Phänotypisch ist nicht zwischen Patient*innen mit einem Leptin-Mangel oder einem dysfunktionalem LEP zu unterscheiden [12].…”

Section: Mutationen Im Lep-genunclassified

Section: Reviewunclassified

“…Diese Besonderheit erschwerte die anfängliche Dosierung während einer Behandlung der Kinder mit Metreleptin. Es wurde eine höhere als die empfohlene Dosierung benötigt [29].…”

Section: Reviewunclassified

Section: Metreleptinunclassified

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Genetische Ursachen der Adipositas und ihre therapeutischen Implikationen

Rajcsanyi,

Schmidt,

Düerkop

et al. 2023

Adipositas - Ursachen, Folgeerkrankungen, Therapie

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“…Previous studies have shown that the metabolic benefits of AMPK activation partly depend on the leptin receptor; however, the underlying mechanism remains elusive [ 18 ]. Several studies demonstrated that leptin or its receptor deficiency causes rare, autosomal recessive forms of severe, early-onset obesity, furthermore, obese patients with leptin receptor mutation have poor weight loss or significant weight regain after metabolic surgery [ 19 – 22 ]. In this study, we explored the effect of metabolic surgery on glucose homeostasis and energy expenditure in leptin receptor deficiency diabetic obese mice (db/db) and elucidated the role of leptin receptors in hypoglycemic and weight loss.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Leptin receptor deficiency impedes metabolic surgery related-weight loss through inhibition of energy expenditure in db/db mice

Tong,

Xiang,

Liu

et al. 2024

Diabetol Metab Syndr

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Background Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery is an effective metabolic surgery against diabetes and obesity. Clinical evidence indicates that patients with severe obesity have a poor curative effect in losing weight if they suffer from leptin or its receptor deficiency, but the underlying mechanism remains elusive. Here, we investigated the effect of leptin receptor deficiency on metabolic dysfunction in db/db mice treated by RYGB surgery. Methods The db/db mice and their heterozygote control db/m mice were subjected to RYGB or sham surgery. Body weight, blood glucose, food intake and glucose tolerance were evaluated. Micro-PET/CT and histological analysis were performed to examine the glucose uptake of tissues and the fat changes in mice. The key factors in glucose and fatty acid metabolism were detected by western blot analysis. Results Compared with the sham group, the db/db mice in the RYGB group showed more significant weight regain after surgical recovery and improvement in hyperinsulinemia and glucose tolerance. However, the total body fat and multiple organ lipid deposition of RYGB-treated db/db mice was increased. The underlying mechanism studies suggested that the activation of AMPK regulated GLUT4 to increase glucose uptake, but AMPK could not promote fatty acid oxidation through the JAK2/STAT3 pathway under leptin receptor deficiency in db/db mice. Conclusion We conclude that leptin receptor deficiency impedes the AMPK activation-mediated fat catabolism but does not affect AMPK-related glucose utilization after metabolic surgery in db/db mice. This result helps select surgical indications for patients with obesity and diabetes.

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