Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive Castration-Resistant Prostate Cancer

Abstract

Purpose Ipilimumab increases antitumor T-cell responses by binding to cytotoxic T-lymphocyte antigen 4. We evaluated treatment with ipilimumab in asymptomatic or minimally symptomatic patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer without visceral metastases. Patients and Methods In this multicenter, double-blind, phase III trial, patients were randomly assigned (2:1) to ipilimumab 10 mg/kg or placebo every 3 weeks for up to four doses. Ipilimumab 10 mg/kg or placebo maintenance therapy was administered to nonprogressing patients every 3 months. The primary end point was overall survival (OS). Results Four hundred patients were randomly assigned to ipilimumab and 202 to placebo; 399 were treated with ipilimumab and 199 with placebo. Median OS was 28.7 months (95% CI, 24.5 to 32.5 months) in the ipilimumab arm versus 29.7 months (95% CI, 26.1 to 34.2 months) in the placebo arm (hazard ratio, 1.11; 95.87% CI, 0.88 to 1.39; P = .3667). Median progression-free survival was 5.6 months in the ipilimumab arm versus 3.8 with placebo arm (hazard ratio, 0.67; 95.87% CI, 0.55 to 0.81). Exploratory analyses showed a higher prostate-specific antigen response rate with ipilimumab (23%) than with placebo (8%). Diarrhea (15%) was the only grade 3 to 4 treatment-related adverse event (AE) reported in ≥ 10% of ipilimumab-treated patients. Nine (2%) deaths occurred in the ipilimumab arm due to treatment-related AEs; no deaths occurred in the placebo arm. Immune-related grade 3 to 4 AEs occurred in 31% and 2% of patients, respectively. Conclusion Ipilimumab did not improve OS in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. The observed increases in progression-free survival and prostate-specific antigen response rates suggest antitumor activity in a patient subset.

Comparison of Abiraterone Acetate and Docetaxel with Androgen Deprivation Therapy in High-risk and Metastatic Hormone-naïve Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis

“…Так, ипилимумаб, моноклональное антитело, таргетно воздействующее на рецептор CT-LA-4 и показавшее в 2011 г. преимущество в виде улуч-шения выживаемости при меланоме, оказался неспо-собен значимо улучшить выживаемость в III фазе исследования при сравнении с плацебо (p = 0,053) у пациентов с мКРРПЖ с прогрессированием на фоне терапии доцетакселом [70]. Еще одно исследование III фазы также не продемонстрировало преимущества ипилимумаба у бессимптомных или малосимптомных пациентов с мКРРПЖ до применения доцетаксела [71]. Аналогично ситуация выглядит и с другими ин-гибиторами контрольных точек -ниволумабом, ин-гибирующим блокирование рецептора програм-мируемой смерти (PD-1), комбинация которого с ипилимумабом у пациентов с мКРРПЖ показала ответ только у 4 из 15 пациентов [72], и пембролизума-бом, частота ответа на который в Ib фазе у больных с мКРРПЖ не превысила 13 % [73].…”

Langfristige Vollremission mit Ipilimumab bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs: Fallbericht von zwei Patienten

“…Es ist derzeit zur Behandlung von Melanompatienten zugelassen, nachdem eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Verabreichung als Monotherapie [7] oder in Kombination mit Nivolumab [10] (einem Antikörper gegen PD1) erreicht wurde. Zwei Phase-III-Studien mit Ipilimumab wurden an Männern mit mCRPC durchgeführt [11,12]. Die erste, CA184 043, schloss Patienten ein, die zuvor Docetaxel erhalten hatten [11], während die zweite Studie, CA184 095, chemotherapienaive und asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit mCRPC einschloss [12].…”

“…Zwei Phase-III-Studien mit Ipilimumab wurden an Männern mit mCRPC durchgeführt [11,12]. Die erste, CA184 043, schloss Patienten ein, die zuvor Docetaxel erhalten hatten [11], während die zweite Studie, CA184 095, chemotherapienaive und asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit mCRPC einschloss [12]. In der Studie CA184 043 wurden 799 Patienten 1:1 auf knochengerichtete Strahlentherapie (8 Gy in einer Fraktion) gefolgt von entweder Ipilimumab 10 mg/kg oder einem Placebo alle 3 Wochen über bis zu vier Injektionen randomisiert.…”

“…Langfristige Remissionen waren in den beiden Phasen-III-Großstudien selten, mit progressionsfreien Überlebensraten nach 32 Monaten von weniger als 5 bzw. 10% unter Ipilimumab [11,12]. Die beiden hier dargestellten Patienten berichteten über keine Toxizität Grad III-IV, im Gegensatz zu einem früheren Patienten, der ebenfalls eine lang anhaltende, vollständige Remission aufwies [14], was darauf hinweist, dass ernsthafte Toxizität keinen notwendigen Preis für den wesentlichen Nutzen einer Ipilimumab-Therapie für Patienten darstellt.…”

Convergence of Immunotherapy, Radiotherapy and Prostate Cancer: Challenges and Opportunities

“…The current FDA-approved agents target CTLA-4 (ipilumimab), or the ligand-receptor conjugate of PD-1 (e.g., nivolumab, pembrolizumab) and PD-L1 (e.g., atezolizumab) to improve adaptive and innate antitumoral immune responses [5]. Unfortunately, randomized control trials examining the role of ipilumimab in the treatment of mCRPC failed to meet their primary end point of improvement in overall survival [6].…”