Randomization of dose-reduced subcutaneous interleukin-2 (scIL2) in maintenance immunotherapy (IT) with anti-GD₂ antibody dinutuximab beta (DB) long-term infusion (LTI) in front–line high-risk neuroblastoma patients: Early results from the HR-NBL1/SIOPEN trial.

Abstract

10013 Background: We tested dose-reduced scIL2 in combination with DB-LTI and oral isotretinoin and evaluated toxicity and efficacy in high-risk neuroblastoma patients (EudraCT:2006-001489-17). Methods: High-risk patients (stage 4 ≥1y; stage 4 < 1y with MYCN amplification (MNA); stage 2, 3, 0-21y with MNA) received high intensity induction (rapid COJEC or N5-MSKC and TVD for insufficient response), surgery, high dose therapy with busulfan/melphalan and local radiotherapy. Patients ≤9 months between diagnosis and HDT/SCT who achieved at least a partial response prior to HDT/SCT and without progression thereafter were randomized to receive up to 5 cycles of 100mg/m2 DB-LTI (d8-17) ± 3x106 IU/m2 scIL2 (d1-5; d8, d10, d12, d14, d16) and 160mg/m2 oral isotretinoin (d19-32). Results: Between 04/2014 and 06/2018, 408 patients from 18 countries were randomized. Median follow-up is 1.8 years. Stage, age, MNA, induction treatments and remission status were well balanced between randomization arms. The 2yrs-EFS and -OS for DB-LTI (205 pts) vs. DB-LTI&scIL2 (203 pts) was 64%±4%vs63%±5% (p = 0.844) and 83%±3%vs74%±4% (p = 0.337). For patients in CR the 2yrs-EFS was 69%±5% for DB and 66%±6% for DB&scIL2. Patients with evaluable disease prior DB or DB&scIL2, the end of treatment response rate was 57% (26% CR, 31% PR) vs 52% (27% CR, 25% PR) with 2yrs-EFS rates of 58%±7% and 64% ±8%, respectively. Grade 3&4 toxicity was lower in the group with DB vs DB&scIL2 for fever (14%vs31%, p < 0.001) and pain (7%vs18%, p = 0.005), and no significant difference was seen for general condition (17%vs22%,ns), allergy (3%vs3%,ns), capillary leak (4%vs8%,ns), liver enzyme elevation (20%vs27%, ns) and neurological toxicities (2%vs2%,ns). Conclusions: We previously reported grade 3&4 toxicity to DB short-term infusion (STI) ± 10x6x106IU/m2 scIL2 for general condition (16%vs41%, p = 0.000), fever (14%vs40%, p = 0.000), allergic reaction (10%vs20%, p = p = 0.006), capillary leak (4%vs15%, p = 0.004), liver enzyme elevation (17%vs23%, ns), central neurotoxicity (3%vs8%, p = 0.034) and pain (16%vs26%, p = 0.048). Our results indicate that DB-LTI and dose-reduced scIL2 clearly reduced the toxicity profile, but showed absence of benefits of scIL2. DB-LTI achieved 2yrs-EFS in line with DB-STI (Ladenstein, Lancet Oncology 2018; Yu, NEJM, 2010) and a response rate > 50% supporting its use as standard of care IT. Clinical trial information: EudraCT:2006-001489-17.

Anti-GD2 immunotherapy with the chimeric antibody ch14.18 for high-risk neuroblastoma

“…Полученные данные о лучшей переносимости при сохранении противоопухолевой активности пролонгированных инфузий динутуксимаба бета послужили основанием для проведения группой SIOPEN проспективного рандомизированного исследования, направленного на изучение роли редуцированных доз ИЛ-2 у первичных пациентов с НБ группы высокого риска [51]. Пациенты рандомизировались на проведение 5 курсов динутуксимаба бета в дозе 100 мг/м 2 /курс путем продленных 10-дневных инфузий (дни 8-17) с/без подкожного введения ИЛ-2 в меньшей по сравнению с предыдущим исследованием дозе 3 × 10 6 МЕ/м 2 (дни 1-5, 8, 10, 12, 14, 16) и изотретиноина в дозе 160 мг/м 2 (дни 19-32).…”

“…Основными выводами настоящего исследования явилось подтверждение лучшего профиля токсичности продленных инфузий динутуксимаба бета по сравнению с короткими введениями, а также отсутствие влияния на частоту объективных ответов и прогноз заболевания ИЛ-2. Таким образом, результаты данного исследования позволяют рассматривать применение продленных инфузий динутуксимаба бета в сочетании с изотретиноином в качестве стандарта постконсолидационной терапии в исследованиях группы SIOPEN [51].…”

“…Напротив, пионеры исследований в области иммунотерапии НБ из Мемориального госпиталя Слоан-Кеттеринг (Нью-Йорк, США) рекомендуют ее проведение только пациентам, достигшим полного и очень хорошего частичного ответов [23]. Последние данные о частоте объективных ответов на фоне терапии динутуксимабом бета [50,51], возможно, приведут к расширению показаний к его назначению в будущем.…”

“…В первую очередь чрезвычайно важно принимать во внимание профиль токсичности препарата, включая развитие пусть и в незначительном проценте случаев жизнеугрожающих состояний. Как уже отмечалось выше, использование пролонгированных 10-дневных инфузий динутуксимаба бета в исследованиях группы SIOPEN и отказ от параллельного применения ИЛ-2 позволили значительно улучшить профиль токсичности [51]. Тем не менее лечение должно осуществляться только подготовленной командой специалистов при условии доступности врача-реаниматолога и строгом соблюдении протокола сопроводительной терапии, включающей наряду с продленным введением морфина, которое, как правило, начинают в дозе 0,03 мкг/ кг/ч за 2 ч до начала инфузии моноклональных антител, применение антипиретиков, антигистаминных препаратов, ингибиторов протонной помпы и габапентина для контроля нейропатической боли [50].…”

Neuroblastome de haut risque

“…Le groupe SIOPEN a adopté ce schéma dans le protocole HR-NBL1 (highrisk neuroblastoma 1) destiné aux patients en première intention en utilisant des doses réduites d'IL-2 afin d'évaluer les bénéfices de son association au dinutuximab bêta. Dans cette étude randomisée, il est apparu que la combinaison IL-2-dinutuximab bêta augmentait la toxicité du traitement sans apporter de bénéfice pour la survie des patients [6]. Le traitement d'entretien qui a été choisi pour le prochain protocole européen thérapeutique des neuroblastomes de haut risque (SIOPEN/HR-NBL2) comportera ainsi une alternance de 6 cures d'acide rétinoïque avec 5 cures de pour un total de 5 cures.…”