Pyrido[2,1-b]quinazolinecarboxamide derivatives as platelet activating factor antagonists

Abstract

A series of N-[(heteroaryl)alkyl]pyrido[2,1-b]quinazolines were evaluated for their ability to inhibit the binding of radiolabeled platelet activating factor (PAF) to its receptor on dog platelets. The most potent compounds in this series were found to be pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamides possessing a four- or six-carbon chain between the carboxamide nitrogen atom and a 3-pyridinyl or 5-pyrimidinyl moiety. Since earlier metabolism studies with pyridoquinazolinecarboxamides suggest that the carboxamide moiety is labile to hydrolysis in vivo, attempts were made to find isosteric replacements for this group. The substitutions examined led to a loss of activity; however, insertion of a methyl group on the carbon atom alpha to the carboxamide nitrogen led to an enantioselective enhancement of potency. (R)-2-(1-Methylethyl)-N-[1-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-11-oxo-11H- pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide (34) was more potent than the corresponding S enantiomer in the PAF binding assay and was also shown to be more resistant to degradation by amidases present in whole liver homogenates obtained from guinea pig, dog, and squirrel monkey. The corresponding rac-2-(1-methylethyl)-N-[1-methyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-11-oxo-11H- pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide (33) was found to inhibit transient PAF-induced thrombocytopenia and decreases in blood pressure in guinea pigs after intravenous or oral administration and to have a duration of action of greater than 5 h after an oral dose of 200 mg/kg. Compound 33 thus represents the prototype of a new class of orally active PAF antagonists.

Σύνθεση αναλόγων του PAF και συσχέτιση της χημικής δομής του μορίου με την βιολογική δραστικότητα in vitro και in vino.

“…[119], [458], [472]). Η Hoffman La Roche παρασκεύασε παράγωγα των κιναζολινών (Σχήμα 6.21) σαν ειδικούς αναστολείς του PAF [422]. Ο έλεγχος της βιολογικής τους δραστικότητας γινόταν με κριτήριο την αναστολή που προκαλούσαν στη δέσμευση […”

Μελετη Ενωσεων Με Βιολογικη Δραση Αναλογη Του Paf Και Αναστολεων Του Paf Ζωικης Φυτικης Και Συνθετικης Προελευσης

“…1987, Coef finger, E. et al 1983, Wade, PJ. et al 1986, Westwick, J. et al 1983.Η Hoffman La Roche παρασκεύασε παράγωγα των κιναζολινών (σχήμα 31) σαν ειδικούς αναστολείς του PAF( Tilley, J.W. et al 1988 ).…”

“…Ο έλεγχος της βιολογικής τους δραστικότητας γινότανε με κριτήριο την αναστολή που προκαλούσαν στη δέσμευση [ H]PAF στον υποδοχέα του στα αιμοπετάλια σκύλου. Οι πιο δραστικές ενώσεις ήταν τα πυριδο[2,1-β] κιναζολινο-8-καρβοξαμίδια που διαθέτανε ανθρακική αλυσίδα 4-ή 6ατόμων ανάμεσα στο άτομο του αζώτου του καρβοξαμίδιου και της πυριδίνης( Tilley, J.W. et al 1988 ).…”

Διερεύνηση Της Ύπαρξης Του Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF) Ή Άλλων Μεσολαβητών Σε Κυανοφύκη Σπηλαίων

“…Λόγω όµως της αυξηµένης πιθανότητας υδρόλυσης της καρβοξαµιδοµάδας in vivo, έγιναν επιπλέον δοµικές δοκιµασίες. PAF (IC 50 =0,25 µΜ) και το πιο ανθεκτικό στις αµιδάσες(Tilley, J.W. et al 1988).…”

“…et al 1988). αντίστοιχο ρακεµικό µίγµα αναστέλλει τη θροµβοκυτοπενία και την αύξηση της πίεσης του αίµατος που προκαλεί ο PAF στους ινδόχοιρους, µε διάρκεια δράσης µεγαλύτερη από 5 ώρες µετά από δόση 200mg/kg, που λαµβάνεται από το στόµα(Tilley, J.W. et al 1988).…”