Proteintemplat‐gesteuerte Fragmentligationen – von der molekularen Erkennung zur Wirkstofffindung

Abstract

Proteintemplat‐gesteuerte Fragmentligationen sind ein neuartiges Konzept zur Unterstützung der Wirkstofffindung und können dazu beitragen, die Wirksamkeit von Proteinliganden zu verbessern. Es handelt sich dabei um chemische Reaktionen zwischen niedermolekularen Verbindungen (“Fragmenten”), die die Oberfläche eines Proteins als Reaktionsgefäß verwenden, um die Bildung eines Proteinliganden mit erhöhter Bindungsaffinität zu katalysieren. Die Methode nutzt die molekulare Erkennung kleiner reaktiver Fragmente durch die Proteine sowohl zur Assemblierung der Liganden als auch zur Identifizierung bioaktiver Fragmentkombinationen. Chemische Synthese und Bioassay werden dabei in einem Schritt vereint. Dieser Aufsatz diskutiert die biophysikalischen Grundlagen der reversiblen und irreversiblen Fragmentligationen und gibt einen Überblick über die Methoden, mit denen die durch das Proteintemplat gebildeten Ligationsprodukte detektiert werden können. Der chemische Reaktionsraum und aktuelle Anwendungen wie auch die Bedeutung dieses Konzeptes für die Wirkstofffindung werden erörtert.

Discovery of a Biologically Active Bromodomain Inhibitor by Target-Directed Dynamic Combinatorial Chemistry

“…For targets with limited biostructural information available, random hit-identification strategies are frequently used, wherein target affinity is measured to select the best binder out of large compound libraries . Target binding can also be exploited for the molecular recognition of reactive small molecule building blocks and for both the chemical ligand assembly and the identification of high-affinity building block combinations, integrating in this way chemical synthesis and library screening . When this ligand assembly is achieved through dynamic covalent chemistry, reversibility allows proofreading to increase the yield of good binders. , …”