Proteins of nucleotide and base excision repair pathways interact in mitochondria to protect from loss of subcutaneous fat, a hallmark of aging

Cockayne syndrome pathogenesis: Lessons from mouse models

“…Other lesions that are potential substrates for CSB are DNA adducts of lipid peroxidation although these have not yet been examined in Csb m/m tissue (Maddukuri et al, 2009). Finally, recent data indicate that Csb m/m cells accumulate higher levels of oxidative DNA damage in mitochondria and display increased sensitivity to metabolic inhibition (Aamann et al, 2010;Kamenisch et al, 2010;Osenbroch et al, 2009), implying mitochondrial DNA damage in CS pathogenesis.…”

“…Other mouse lines that may develop CS features include Xpb, Xpd, and Xpg mutant mice that carry specific XP/CS mutations (Table 1). These CS and XP/CS mice mostly show normal survival, but develop mild CS symptoms including reduced subcutaneous fat (Kamenisch et al, 2010;Scheibye-Knudsen et al, 2012), resulting in slightly reduced body weight (van der Horst et al, 1997) and mild but characteristic nervous system degenerative changes ). An additional feature of these mild CS and XP/CS mice is that they develop a severe XP/CS or COFS like phenotype when intercrossed with completely NER-deficient Xpa À/À or GG-NER-deficient Xpc À/À mice (Table 1) .…”

“…The term transcription-coupled repair (TCR) has been used to incorporate these broader, yet poorly defined XPA and UVSSA-independent protective activities (Hanawalt and Spivak, 2008;Hoeijmakers, 2009). In addition, it has been proposed that CS symptoms may follow from DNA damage in mitochondria (Kamenisch et al, 2010;Scheibye-Knudsen et al, 2012), or from transcriptional abnormalities independent of, or in complement to DNA repair deficits (Nouspikel, 2008).…”

Fettgewebe

“…Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom ist unter anderem der Alterungsprozess stark beschleunigt, und sie zeigen einen ausgeprägten Verlust des subkutanen Fettgewebes. Die mitochondriale DNS der betroffenen Patienten weist infolge eines Reparaturdefektes zahlreiche Deletionen auf, und entsprechende Knockout-Mäuse zeigen eine Atrophie im Fettgewebe, die mit einer Vielzahl von geschädigten Mitochondrien korreliert [45].…”

Fettgewebe

“…Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom ist unter anderem der Alterungsprozess stark beschleunigt, und sie zeigen einen ausgeprägten Verlust des subkutanen Fettgewebes. Die mitochondriale DNS der betroffenen Patienten weist infolge eines Reparaturdefektes zahlreiche Deletionen auf, und entsprechende Knockout-Mäuse zeigen eine Atrophie im Fettgewebe, die mit einer Vielzahl von geschädigten Mitochondrien korreliert[45].Im Gegensatz zu Übergewicht bzw. Fettleibigkeit handelt es sich bei der Zellulitis oder Orangenhaut um eine lokal beschränkte Dellenbildung der Haut hauptsächlich auf Oberschenkel, Oberarmen, Hüften und/oder Gesäß.…”