Protein–Ligand Binding Free Energies from Exhaustive Docking

Purisima, Enrico O.; Hogues, Hervé

doi:10.1021/jp212646s

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“…By the vast majority of metrics, our present results with PBSA are comparable or better than previously reported results (Table 4). Among the Pearson R, Spearman ρ , and Kendall τ correlations, only Purisima and Hogues 69 outperformed our calculations by achieving nearly perfect Spearman ρ and Kendall τ correlations. For all these sets, our RMSE is relatively large, around 2.5 kcal/mol.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 60%

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Absolute Binding Free Energies between T4 Lysozyme and 141 Small Molecules: Calculations Based on Multiple Rigid Receptor Configurations

Xie

Nguyen

Minh

2017

J. Chem. Theory Comput.

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We demonstrate the feasibility of estimating protein-ligand binding free energies using multiple rigid receptor configurations. Based on T4 lysozyme snapshots extracted from six alchemical binding free energy calculations with a flexible receptor, binding free energies were estimated for a total of 141 ligands. For 24 ligands, the calculations reproduced flexible-receptor estimates with a correlation coefficient of 0.90 and a root mean square error of 1.59 kcal/mol. The accuracy of calculations based on Poisson-Boltzmann/Surface Area implicit solvent was comparable to previously reported free energy calculations.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 60%

“…Purisima and Hogues 69 performed exhaustive docking, where they enumerated feasible poses for the ligands and calculated the contribution of each pose to the partition function. Ucisik et al 70 performed a Monte Carlo integration of configurational integrals in a rigid binding pocket.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Absolute Binding Free Energies between T4 Lysozyme and 141 Small Molecules: Calculations Based on Multiple Rigid Receptor Configurations

Xie

Nguyen

Minh

2017

J. Chem. Theory Comput.

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“…However, with the increased simulation power and improved simulation tools, may directly physical molecular simulation techniques be used to identify the ensemble of binding locations and poses both accurately and relatively quickly without the prior knowledge of the binding site? Using cheaper docking-based tools and other structure-based drug design methods are options to create a binding ensemble [30], but in many cases the emphasis on making the process fast discards the physics required to obtain properly weighted ensembles.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Identifying ligand binding sites and poses using GPU-accelerated Hamiltonian replica exchange molecular dynamics

Wang

Chodera

Yang

et al. 2013

J Comput Aided Mol Des

118

155

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We present a method to identify small molecule ligand binding sites and orientations to a given protein crystal structure using GPU-accelerated Hamiltonian replica exchange molecular dynamics simulations. The Hamiltonians used vary from the physical end state of protein interacting with the ligand to a unphysical end state where the ligand does not interact with the protein. As replicas explore the space of Hamiltonians interpolating between these states the ligand can rapidly escape local minima and explore potential binding sites. Geometric restraints keep the ligands within the protein volume, and a potential energy pathway designed to increase phase space overlap between intermediates ensures good mixing. Because of the rigorous statistical mechanical nature of the Hamiltonian exchange framework, we can also extract binding free energy estimates at all putative binding sites, which agree well with free energies computed from occupation probabilities. We present results of this methodology on the T4 lysozyme L99A model system with four ligands, including one non-binder as a control. We find that our methodology identifies the crystallographic binding sites consistently and accurately for the small number of ligands considered here and gives free energies consistent with experiment. We are also able to analyze the contribution of individual binding sites on the overall binding affinity. Our methodology points to near term potential applications in early-stage drug discovery.

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“…Dentro do universo dos estudos da interação entre micro e macro moléculas, métodos de rigor e custo computacional intermediários entre a docking e a DM têm sido propostos mais recentemente na literatura como, por exemplo, a docagem exaustiva (Exhaustive Docking), 37 Nosso grupo já vem trabalhando ativamente no desenvolvimento de uma ferramenta de docking, denominada LiBELa, 40 que combina características estruturais do ligante e do receptor durante o processo de ligação de uma olecula com seu receptor alvo. Nesta dissertação avaliamos a extensão desta ferramenta para uma estimativa mais precisa da interação molecular para ser empregada após o docking de compostos promissores.…”

Section: Outros Métodosunclassified

Aplicação de Monte Carlo para a geração de ensembles e análise termodinâmica da interação biomolecular

Cunha¹

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AGRADECIMENTOSPenso nos agradecimentos como algo que representa um pouco do agradecimento que gostaria de falar para pessoas as quais me ajudaram, mas não tive coragem de dizer.Em primeiro lugar, agradeço a minha mãe, Adriana, a qual não se eu tentar dizer o quanto amo e o tudo o que ela representa para mim, toda a dissertação ficaria um texto minúsculo em comparação a minha dedicatória para ela. Te amo mãe.Agradeço a minha irmã, a qual a saudade não cabe no peito durante todos esses anos morando longe, e a qual o abraço e a atenção são insubstituíveis.Obrigado, Prof. Dr. Alessandro, o qual não só me ajudou, me apoiou, me ensinou toneladas de conhecimento (não sei se conhecimento pode ser medido em quilogramas), mas também me ofereceu oportunidades e discussões cientificas impressionantes sobre termodinâmica e ciência. Assim, se eu tentar citar o nome de todos os meus amigos os quais carrego no peito, eu vou gastar um espaço substancial e esquecer alguém. Então, eu digo obrigado pessoalmente (um dia (se eu lembrar)).Gostaria de agradecer em especial uma pessoa, que é a minha amiga há anos, se tornou uma das minhas melhores amigas há um tempo e a cada dia que passa, e que cada dia mais cresce para mim como pessoa e como companheira -é para você Paola, minha melhor amiga, minha brother. Agora, mudando um pouco de longitude e latitude, vamos dar uma voltinha no sul da Califórnia e agradecer amigos eternos: A dupla de ninjas Mike e Brian, que mesmo sem me conhecer, se tornaram grandes companheiros, nas nossas noites de salgadinho e cerveja. Obrigado também a "gangue" brasileira dos meus amigos Ana, Lorene, André, Ítalo, Thiago, Aline, Hamanda e Priscila, os quais formaram minha "home far from home". Em especial, agradeço uma grande amiga que está do outro lado do atlântico, mas que os momentos que passamos juntos sempre carregarei, obrigado France.Agradeço profundamente (Mais profundamente que a Fossa das Marianas) o Prof.Dr. Michael K. Gilson, meu supervisor na UCSD, que além da força e da oportunidade oferecida, me ensinou muito do que sei hoje.Antes de terminar, gostaria de agradecer a Dra. Joci Neuby, minha orientadora de IC, que mesmo que eu tenha mudado de área (por culpa da minha falta de coordenação motora) tenho comigo os ensinamentos de competência, seriedade e assiduidade com o trabalho, sendo que mesmo eu não pondo minhas mãos num AKTA de novo, esses ensinamentos eu carrego para qualquer área. Agradeço ao pessoal do serviço de pós-graduação, Sílvio e Ricardo, pela atenção e dedicação.Agradeço ao IFSC pela infraestrutura. showed that is possible to calculate entropy and enthalpy, along analyzing the interactive capacity between receptor-ligands complexes in a satisfactory way for the bacteriophage T4. Agradeço à FAPESP pela bolsa de mestrado concedida e à CAPES e ao CNPq pelo auxílio financeiro para o desenvolvimento deste projeto. "Apertem os cintos, pois iniciaremos os procedimentos para decolagem " (Instruções de

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Protein–Ligand Binding Free Energies from Exhaustive Docking

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