Protein Kinase C: An Attractive Target for Cancer Therapy

Marengo, Barbara; Ciucis, Chiara De; Ricciarelli, Roberta; Pronzato, Maria Adelaide; Marinari, Umberto M.; Domenicotti, Cinzia

doi:10.3390/cancers3010531

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“…The PKC family consists of phospholipid-dependent serine/threonine-specific protein kinases which mediate various cellular functions including proliferation, apoptosis and differentiation (87). The deregulation of PKC signalling has been implicated in cancer, including breast cancer where it promotes tumourigenesis by modulating cell proliferation, migration, apoptosis and survival (87).…”

Section: Protein Kinase C (Pkc) Signalling Pathwaymentioning

confidence: 99%

“…The deregulation of PKC signalling has been implicated in cancer, including breast cancer where it promotes tumourigenesis by modulating cell proliferation, migration, apoptosis and survival (87). Many studies which have investigated the role of the PKC pathway have employed the phorbol ester 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA, also called PMA) which activates PKC isoforms by translocating them to specific cellular compartments (87). Mowla et al showed that in prostate epithelial and lung fibroblast cells, PMA, increased TBX3 mRNA and protein in a PKC-dependent manner (64).…”

Section: Protein Kinase C (Pkc) Signalling Pathwaymentioning

confidence: 99%

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The T-Box transcription factor 3 in development and cancer

Willmer

Cooper

Peres

et al. 2017

BST

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Section: Protein Kinase C (Pkc) Signalling Pathwaymentioning

confidence: 99%

Section: Protein Kinase C (Pkc) Signalling Pathwaymentioning

confidence: 99%

The T-Box transcription factor 3 in development and cancer

Willmer

Cooper

Peres

et al. 2017

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“…As PKCs podem atuar tanto na oncogênese quanto na supressão do tumor através de cascatas de fosforilação de proteínas e há evidências de expressão aberrante em diversas linhagens tumorais de isoformas da enzima (tabela 2) (TOTOŃ et al, 2011;BOSCO et al, 2011). Este dado, entretanto, deve ser interpretado com cuidado uma vez que o mesmo isotipo regula, de maneira sutil, diversos caminhos bioquímicos envolvidos na transformação celular (MARENGO et al, 2011). A PKCα, por exemplo, pode atual como um promotor ou supressor de tumores, uma vez que sua expressão pode estar aumentada ou diminuída em diversos cânceres (MARENGO et al, 2011).…”

Section: Minimização De Energia Ou Otimização De Geometriaunclassified

“…Este dado, entretanto, deve ser interpretado com cuidado uma vez que o mesmo isotipo regula, de maneira sutil, diversos caminhos bioquímicos envolvidos na transformação celular (MARENGO et al, 2011). A PKCα, por exemplo, pode atual como um promotor ou supressor de tumores, uma vez que sua expressão pode estar aumentada ou diminuída em diversos cânceres (MARENGO et al, 2011). MANDIL et al, 2001;D'COSTA et al, 2006).…”

Section: Minimização De Energia Ou Otimização De Geometriaunclassified

“…Em linhagens de célula de tumor endotelial e glioma, apoptose foi induzida pela depleção de PKCα. Embora o mecanismo exato de como a PKCα suprime a apoptose não seja totalmente conhecido, sugere-se que fosforilação da proteína anti-apoptótica Bcl-2 aumenta a habilidade desta de prevenir a apoptose (MARENGO et al, 2011).…”

Section: Minimização De Energia Ou Otimização De Geometriaunclassified

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Modelagem molecular aplicada à elucidação dos mecanismos envolvidos na ação antiproliferativa e hemolítica das alquilfosfocolinas

Sá¹

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As alquilfosfocolinas (APC) são uma classe de fármacos derivados de fosfolipídios endógenos que apresentam potencial antitumoral. Diferentemente de outros fármacos antitumorais que agem no DNA da célula, as APCs têm como primeiro local de ação a membrana plasmática e proteínas de sinalização, como a PKC. O objetivo desse trabalho é elucidar, através de metodologias computacionais, os possíveis mecanismos de ação das APCs que provocam hemólise, inibição da PKC e interação com membranas celulares. Inicialmente, a toxicidade de um conjunto de 34 APCs foi estudada pelos métodos quimiométricos de Análise de Agrupamentos Hierárquicos (HCA) e Componentes Principais (PCA). As moléculas foram simuladas com dinâmica molecular (DM) e propriedades físico-químicas e estruturais foram calculadas para os confôrmeros de menor energia. Após aplicação de HCA e PCA, as APCs foram divididas em 3 grupos, de acordo com suas características estruturais. Os resultados sugerem que a presença de grupos catiônicos volumosos, ou anéis como adamantila e ciclohexila, aumentam a hemólise de compostos de cadeia alquílica longa. Anéis macrocíclicos como ciclopentadecila parecem ser importantes para o potencial hemolítico de compostos com cadeia alquílica curta. Com relação a compostos sem anéis e de cadeia linear, grupos catiônicos menos volumosos parecem favorecer a hemólise. Na próxima etapa do estudo, 7 derivados de APC, com diferentes grupos catiônicos, foram selecionados e ancorados no domínio C2 da PKCα. O intuito foi mapear resíduos de aminoácidos importantes para a interação dos ligantes com a enzima, e comparar com o modo de ligação do ativador endógeno fosfatidilserina (PS). Mais uma vez, HCA e PCA foram aplicados para extrair informação relevante do mapeamento. Os resultados mostraram que as cadeias laterais de Pro188, Asn189, Arg216, Trp247, Asp249 e Thr250 não permitem a aproximação adequada do ligante, o que impede que a porção fosforila se coordene com um dos átomos de cálcio. A porção catiônica da PS, em contrapartida, consegue estabelecer ligaçãohidrogênio com Asn189 de forma a posicionar os oxigênios da fosforila para interagir, ao mesmo tempo, com o átomo de cálcio. Com menos pontos de coordenação, a afinidade de ligação do cálcio pela PKCα diminui e a ativação da enzima fica comprometida, interrompendo toda a cascata de sinalização que depende dela. A parte final desse trabalho se dedicou ao estudo da interação da miltefosina com diferentes bicamadas lipídicas sob o ponto de vista termodinâmico. Oito bicamadas de diferentes fosfolipídios foram simuladas por DM e a interação energética da miltefosina foi calculada por Umbrella Sampling. Os resultados mostraram que a miltefosina apresenta maior partição em bicamadas contendo colesterol, sendo a miscibilidade nesses sistemas cerca de 76 vezes maior que os valores encontrados para bicamadas sem colesterol. Além disso, verificou-se que a internalização da miltefosina é mais fácil em regiões contendo lipídeos poli-insaturados, provavelmente devido ao empacotamento mais frouxo da bi...

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l‐lactic acidosis confers insensitivity to PKC inhibitors by competing for uptake via monocarboxylate transporters

Nguyen

Chiou²,

Liu

et al. 2021

Journal Cellular Physiology

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Targeting protein kinase C (PKC) family was found to repress the migration and resistance of non‐small cell lung cancer cells to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, none of the PKC inhibitors has been approved for anticancer therapy yet due to the limited efficacy in clinical trials, and the underlying mechanisms remain unclear. l‐lactic acidosis, a common condition comprising high l‐lactate concentration and acidic pH in the tumor microenvironment, has been known to induce tumor metastasis and drug resistance. In this study, l‐lactic acid was found to reverse the inhibitory effects of pan‐PKC inhibitors GO6983 on PKC activity, cell migration, and EGFR‐TKI resistance, but these effects were not affected by the modulators of lactate receptor GPR81. Interestingly, blockade of lactate transporters, monocarboxylate transporter‐1 and ‐4 (MCT1 and MCT4), attenuated the intracellular level of GO6983, and its inhibitory effect on PKC activity, suggesting that lactic acid promotes the resistance to PKC inhibitors by competing for the uptake through these transporters rather than by activating its receptor, GPR81. Our findings explain the underlying mechanisms of the limited response of PKC inhibitors in clinical trials.

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Protein Kinase C: An Attractive Target for Cancer Therapy

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The T-Box transcription factor 3 in development and cancer

The T-Box transcription factor 3 in development and cancer

Modelagem molecular aplicada à elucidação dos mecanismos envolvidos na ação antiproliferativa e hemolítica das alquilfosfocolinas

l‐lactic acidosis confers insensitivity to PKC inhibitors by competing for uptake via monocarboxylate transporters

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