Prospective and parallel assessments of cystic fibrosis newborn screening protocols in the Czech Republic: IRT/DNA/IRT versus IRT/PAP and IRT/PAP/DNA

Krulišová, Veronika; Balaščaková, Miroslava; Skalická, Veronika; Piskáčková, T.; Holubová, A.; Paderova, Jana; Křenková, Petra; Dvořáková, Lenka; Zemková, D; Kracmar, P; Chovancová, Blanka; Vávrová, V.; Stambergova, A.; Votava, Felix; Maçek, Milan

doi:10.1007/s00431-012-1747-z

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“…[100][101][102][103][104][105][106] The combination of IRT/PAP has shown some promise, with sensitivity and specificity reported as similar to that achieved with IRT/DNA but without the unwanted effect of identifying unaffected carriers. [100][101][102][103][104][105][106] The positive predictive value can be improved by employing a multitier approach involving IRT, PAP, and selected, plus expanded, DNA analysis as demonstrated by the CHOPIN study. 107 The approach is yet to gain widespread acceptance but work in this area is ongoing.…”

Section: Improving Specificity With Second-tier Testingmentioning

confidence: 99%

Cystic Fibrosis Diagnosis in Newborns, Children, and Adults

Castellani

Linnane

Pranke

et al. 2019

Semin Respir Crit Care Med

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The diagnosis of cystic fibrosis (CF) has traditionally relied on the presence of clinical features of the disease. Today, diagnosis through newborn screening (NBS) is becoming the standard of modern CF care. CF NBS programs can identify CF prior to clinical presentation, but for the advantages of an early diagnosis to accrue a scrupulous system must be in place to ensure all steps in the program are performing. As we move rapidly into the era of CF transmembrane conductance regulator (CFTR) protein modulators, the opportunity to start a presymptomatic infant, identified through CF NBS, on these agents offers the prospect of true disease-modifying interventions which could result in a paradigm shift in CF care.Conversely, the introduction of NBS has resulted in many children being asymptomatic at the time of diagnosis. Some screened newborns are classified as “CF Screening Positive, Inconclusive Diagnosis”, or “CFTR-related metabolic syndrome” when the diagnosis can neither be confirmed nor excluded. Appropriate assessment and follow-up should be arranged at specialist centers as a proportion of these infants and adults will eventually be diagnosed with CF.Symptoms and signs are particularly pertinent when considering a diagnosis of CF outside the context of NBS. In older patients with a late diagnosis, the spectrum of clinical presentation can be very variable with vigilant clinicians from multiple specialties suspecting the diagnosis in conditions such as recurrent pulmonary infections, male infertility, pancreatitis, nasal polyposis, and malabsorption.In addition to clinical symptoms or positive NBS results, sweat test and genetic analysis are cornerstones in the diagnosis of CF, but in some cases the diagnosis cannot be confirmed on genetic or sweat testing. Difficult diagnosis may be supported by in vivo or ex vivo electrophysiology measurements on respiratory or intestinal epithelia. This can be done by either measuring transepithelial nasal potential difference or intestinal current measurements.

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Section: Improving Specificity With Second-tier Testingmentioning

confidence: 99%

Cystic Fibrosis Diagnosis in Newborns, Children, and Adults

Castellani

Linnane

Pranke

et al. 2019

Semin Respir Crit Care Med

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“…This approach provides easy testing of both samples simultaneously, may save cost, and is less likely to identify unaffected carriers, but conversely also misses milder cases. 26,32 Whichever algorithm is followed, infants with a positive screening result are referred for sweat chloride testing, further clinical evaluation, and additional molecular testing if clinically indicated.…”

Section: Cfnbsmentioning

confidence: 99%

Cystic Fibrosis

Brennan

Schrijver

2016

The Journal of Molecular Diagnostics

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Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease with significant associated morbidity and mortality. It is now appreciated that the broad phenotypic CF spectrum is not explained by obvious genotype-phenotype correlations, suggesting that CF transmembrane conductance regulator (CFTR)-related disease may occur because of multiple additive effects. These contributing effects include complex CFTR alleles, modifier genes, mutations in alternative genes that produce CF-like phenotypes, epigenetic factors, and environmental influences. Most patients in the United States are now diagnosed through newborn screening and use of molecular testing methods. We review the molecular testing approaches and laboratory guidelines for carrier screening, prenatal testing, newborn screening, and clinical diagnostic testing, as well as recent developments in CF treatment, and reasons for the lack of a molecular diagnosis in some patients.

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“…In Heidelberg wurde das Originalprotokoll zudem derart modifiziert, dass statt 2 IRT-abhän-giger PAP-Grenzwerte nur ein PAP-Grenzwert verwendet wurde [23]. Generelle Vorteile von IRT/PAP-gegenüber IRT/DNA-Protokollen sind die geringere Detektion von gesunden Heterozygoten und von Kindern mit unklarer CF-Diagnose (CFSPID), die nicht Ziel eines CF-NGS sind [9,12,21,22,26]. Nachteil rein biochemischer IRT/PAP-im Vergleich zu IRT/DNA-Protokollen ist jedoch ein schlechterer positiver Vorhersagewert (PPV) [9,12,21,22,26].…”

Section: Introductionunclassified

“…Generelle Vorteile von IRT/PAP-gegenüber IRT/DNA-Protokollen sind die geringere Detektion von gesunden Heterozygoten und von Kindern mit unklarer CF-Diagnose (CFSPID), die nicht Ziel eines CF-NGS sind [9,12,21,22,26]. Nachteil rein biochemischer IRT/PAP-im Vergleich zu IRT/DNA-Protokollen ist jedoch ein schlechterer positiver Vorhersagewert (PPV) [9,12,21,22,26]. 2012 schlug deshalb eine niederländische Arbeitsgruppe vor, das IRT/PAP-Protokoll mit der Suche nach populationsspezifischen CFTR-Mutationen als dritten Schritt zu kombinieren, wodurch der niedrige PPV angehoben werden kann [26].…”

Section: Introductionunclassified

“…Die so erhaltene Zahl heterozygoter NG wurde dann für die nach den einzelnen Protokollschritten jeweils positiv getesteten NG heruntergebrochen. Der Anteil heterozygoter NG nach dem PAP-Schritt wurde zudem um 75 % reduziert, weil eine entsprechend geringe Detektionsrate heterozygoter NG in Studien beschrieben wurde, die IRT/ PAP-mit IRT/DNA-Protokollen verglichen hatten [9,23,26]. Die erhaltenen Resultate wurden zusammen mit den Ergebnissen der posthoc Analyse verwendet, um die Performance des G-BA-und des Alternativprotokolls der Autoren miteinander zu vergleichen.…”

Section: Introductionunclassified

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Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose in Deutschland: Vergleich des neuen Screening-Protokolls mit einem Alternativprotokoll

et al. 2017

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Zusammenfassung Hintergrund Zur Einf?hrung des Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose (CF) in Deutschland hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) ein neues Screeningprotokoll mit der Bestimmung von Immunreaktiven Trypsinogen (IRT) als ersten und Pankreatitis assoziierten Protein (PAP) als zweiten Schritt eingef?hrt. In einem dritten Schritt folgt eine Analytik von 31 CFTR-Mutationen, um den positiven Vorhersagewert (PPV) gegen?ber einem rein biochemischen IRT/PAP-Protokoll zu erh?hen. Methoden Der Datenpool (n=372?906) einer Studie zur Evaluation eines rein biochemischen IRT/PAP-Protokolls wurde f?r den Vergleich des vom G-BA beschlossenen Protokolls mit einem von den Autoren vorgeschlagenen Alternativprotokoll genutzt. Der Unterschied beider Protokolle liegt im weiteren Vorgehen, wenn das IRT>99,9. Perzentile liegt. Im G-BA-Protokoll wird dann sowohl der PAP- als auch der DNA-Schritt, im Alternativprotokoll nur der PAP-Schritt umgangen. Ergebnisse Beide 3-stufigen Protokolle verlieren durch die DNA-Analytik im Vergleich zum 2-stufigen IRT/PAP-Protokoll nicht an Sensitivit?t. Unterschiede zeigten sich jedoch im PPV: Das G-BA-Protokoll zeigt mit 351 deutlich mehr falsch-positiv getestete Neugeborene (PPV 20,2%) als das Alternativprotokoll mit 31 (PPV 69,6%). Schlussfolgerung Das G-BA-Protokoll hat im Vergleich zum Alternativprotokoll die schlechtere Performance. Durch die zu erwartende h?here Zahl an falsch-positiv detektierten Neugeborenen im G-BA-Protokoll werden mehr Vorstellungen zur Konfirmationsdiagnostik und f?r Schwei?tests notwendig, mehr Familien verunsichert und h?here Kosten nach dem Screening verursacht.

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Prospective and parallel assessments of cystic fibrosis newborn screening protocols in the Czech Republic: IRT/DNA/IRT versus IRT/PAP and IRT/PAP/DNA

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Cystic Fibrosis Diagnosis in Newborns, Children, and Adults

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Cystic Fibrosis

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