Propentofylline attenuates allodynia, glial activation and modulates GABAergic tone after spinal cord injury in the rat

Abstract

In this study, we evaluated whether propentofylline, a methylxanthine derivative, modulates spinal glial activation and GABAergic inhibitory tone by modulation of glutamic acid decarboxylase (GAD) 65 , the GABA synthase enzyme, in the spinal dorsal horn following spinal cord injury (SCI). Sprague-Dawley rats (225-250 g) were given a unilateral spinal transverse injury, from dorsal to ventral, at the T13 spinal segment. Unilateral spinal injured rats developed robust bilateral hindlimb mechanical allodynia and hyperexcitability of spinal wide dynamic range (WDR) neurons in the lumbar enlargement (L4-L5) compared to sham controls, which was attenuated by intrathecal (i.t.) administration of GABA, dose-dependently (0.01, 0.1, 0.5 μg). Western blotting and immunohistochemical data demonstrated that the expression level of GAD 65 protein significantly decreased on both sides of the lumbar dorsal horn (L4/5) after SCI (p < 0.05). In addition, astrocytes and microglia showed soma hypertrophy as determined by increased soma area and increased GFAP and CD11b on both sides of the lumbar dorsal horn compared to sham controls, respectively (p < 0.05). Intrathecal treatment with propentofylline (PPF 10 mM) significantly attenuated the astrocytic and microglial soma hypertrophy and mechanical allodynia (p < 0.05). Additionally, the Western blotting and immunohistochemistry data demonstrated that i.t. treatment of PPF significantly prevented the decrease of GAD 65 expression in both sides of the lumbar dorsal horn following SCI (p < 0.05). In conclusion, our present data demonstrate that propentofylline modulates glia activation and GABAergic inhibitory tone by modulation of GAD 65 protein expression following spinal cord injury.

Neuronal Hyperexcitability Mediates Below-Level Central Neuropathic Pain after Spinal Cord Injury in Rats

“…예를 들면 below-level pain에는 척수 손상 에 의한 내재성 억제 신경로의 손상이 관여하는 것으로 알려지고 있다 (Gwak et al, 2006). 하지만, 각 부위 척수 후각 신경세포의 과흥분성(hyperexcitability of spinal dorsal horn neurons)은 이들 세 부위에서 유발되는 신경 병증성 통증의 기전에 공통적으로 관여하는 것으로 알려 지고 있다 (Drew et al, 2001;Hains et al, 2003;Crown et al, 2008;Gwak et al, 2008;Carlton et al, 2009). (Hains et al, 2003;Gwak and Hulsebosch, 2005;McAdoo et al, 2005;Waxman, 2006, Liu et al, 2008).…”

“…세포내 작용기전 으로서는 cAMP, mitogen-associated protein kinase (MAPK), protein kinase C (PKC), protein kinase A (PKA), cAMP response element binding protein (CREB), calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKinase) 등의 활성화에 따른 전사와 번역과정의 활성화로 인한 해 당 단백질의 과발현 및 인산화 등 일련의 분자생물학적 인 반응들이 신경병증성 통증의 유발 및 유지에 관여하 는 것으로 보고되었다 (Crown et al, 2006;Labombarda et al, 2008;Lin et al, 2008 (Hains et al, 2003;Gwak et al, 2003;. 전기생리학적인 연구결과에 의하면, 척수손상 후 척수후각 신경세포들이 비유해성 자극이나 유해성 자극에 의해 과도하게 증가되 고 지속적인 반응을 보이는 것으로 알려지고 있는데 이 러한 상태를 척수후각 신경세포의 과흥분성 또는 중추성 감작이라고 한다 (Hains et al, 2003;Gwak et al, 2006;Crown et al, 2008) (Figure 1 (Chung et al, 1986;Dougherty et al, 199l;Gwak et al, 2008) (Hains et al, 2003;. 만일 WDR 신경세포가 그들의 자극 분별에 관여하는 코드화를 소실한다면 WDR 신경세포의 분포가 감소할 것이나 전기생리학적인 결과로서는 WDR 신경세 포가 증가하였기 때문이다 (Hains et al, 2003;.…”

Estratégia terapêutica após contusão da medula espinhal: recuperação funcional e estabilidade cortical sensório-motora

“…Harkema ( Nos dias de hoje, muitos trabalhos têm feito uso de auxílio robótico durante o treinamento na esteira com suporte de peso tanto em humanos (Winchester et al, 2005;Duschau-Wicke et al, 2010;Hussain et al, 2011), como em modelos animais (Fong et al, 2005;Cai et al, 2006;Lee et al, 2011 (Drew et al, 2004;Hutchinson et al, 2004;Kloos et al, 2005;Zhang et al, 2005;Gwak et al, 2006;Gwak et al, 2008) A metodologia adotada no nosso trabalho para avaliar a dor neuropática foi usar três monofilamentos que indicam a presença de alodínea, hiperalgesia mecânica leve e hiperalgesia mecânica intensa (Takasaki et al, 2001). Vale ressaltar que para avaliar dor abaixo do nível de lesão é preciso utilizar métodos que levem em consideração o substrato neuronal supostamente envolvido neste tipo de dor.…”

“…(Berger et al, 2011;Woolf, 2011 Sabe-se que a LM traumática causa uma diminuição do tônus GABAérgico e glicinérgico na medula espinhal, em grande parte devido à apoptose de interneurônios inibitórios, resultando frequentemente em dor neuropática (Drew et al, 2004;Gwak et al, 2006;Gwak et al, 2008). Já foi mostrado também que o treinamento na esteira é capaz de modular a inibição mediada por GABA e glicina na medula espinhal adulta de gatos lesados (Maier e Schwab, 2006 Pesquisadores afirmam que a plasticidade de centros neuronais na medula espinhal pode ser potencializada por meio de um treinamento específico tanto em humanos, como em modelos experimentais (Bregman, 1998;Basso, 2000;Dietz, 2002;Houle e Tessler, 2003;Dietz, 2003).…”

“…Em modelos animais lesados medulares com dor neuropática são investigados os mecanismos relacionados a esta condição, fornecendo importantes resultados aplicados à prática clínica (Drew et al, 2004;Kloos et al, 2005;Zhang et al, 2005;Erschbamer et al, 2006;Keer e David, 2007;Gwak et al, 2008 …”