Proinsulin misfolding and endoplasmic reticulum stress during the development and progression of diabetes☆

Abstract

To maintain copious insulin granule stores in the face of ongoing metabolic demand, pancreatic beta cells must produce large quantities of proinsulin, the insulin precursor. Proinsulin biosynthesis can account for up to 30–50% of total cellular protein synthesis of beta cells. This puts pressure on the beta cell secretory pathway, especially the endoplasmic reticulum (ER), where proinsulin undergoes its initial folding, including the formation of three evolutionarily conserved disulfide bonds. In normal beta cells, up to 20% of newly synthesized proinsulin may fail to reach its native conformation, suggesting that proinsulin is a misfolding-prone protein. Misfolded proinsulin molecules can either be refolded to their native structure or degraded through ER associated degradation (ERAD) and autophagy. These degraded molecules decrease proinsulin yield but do not otherwise compromise beta cell function. However, under certain pathological conditions, proinsulin misfolding increases, exceeding the genetically-determined threshold of beta cells to handle the misfolded protein load. This results in accumulation of misfolded proinsulin in the ER – a causal factor leading to beta cell failure and diabetes. In patients with Mutant INS-gene induced diabetes of Youth (MIDY), increased proinsulin misfolding due to insulin gene mutations is the primary defect operating as a “first hit” to beta cells. Additionally, increased proinsulin misfolding can be secondary to an unfavorable ER folding environment due to genetic and/or environmental factors. Under these conditions, increased wild-type proinsulin misfolding becomes a “second hit” to the ER and beta cells, aggravating beta cell failure and diabetes. In this article, we describe our current understanding of the normal proinsulin folding pathway in the ER, and then review existing links between proinsulin misfolding, ER dysfunction, and beta cell failure in the development and progression of type 2, type 1, and some monogenic forms of diabetes.

Стеатоз Підшлункової Залози В Дітей. Частина 1. Етіологія, Епідеміологія Та Патогенез

“…В осіб з ожирінням, поєднаним з інсулінорезис-тентністю, рівні цераміду в скелетних м'язах підвищені в 2 рази. Відомо, що церамід також може індукувати апоптоз β-клітин [52,53].…”

“…Активація сигналізації Akt/PKB захищає клітини від індукованого вільними жирними кислотами апоптозу і модулює стійкість клі-тин до стресу ЕПР. Тобто інгібування даного сигналь-ного шляху під впливом церамідів може призводити до апоптозу β-клітин та зниження стійкості до стресу ендоплазматичного ретикулуму [50,52].…”

“…Ендо-плазматичний ретикулум є надзвичайно чутливою до змін гомеостазу внутрішньоклітинною структурою, що здійснює контроль якості протеїнів, які проходять тут процес дозрівання (посттрансляційна модифіка-ція і зсідання) перед переходом їх до апарату Гольджі, причому всі білки, що неправильно зсілися, затриму-ються і обов'язково знищуються. Важливу фізіологіч-ну роль він відіграє в клітинах, пов'язаних із синте-зом великої кількості протеїнів для секреції, зокрема в β-клітинах [52]. Відомо, що накопичення неструкту-рованих білків, граничні відхилення енергетичного ба-лансу (глюко-і ліпотоксичність, гіпоксія та ін.)…”

4μ8C Inhibits Insulin Secretion Independent of IRE1α RNase Activity

“…Preproinsulin, a precursor of insulin, is synthesized in the cytosol and co-translationally inserted into the endoplasmic reticulum (ER) (Liu et al, 2014;Rhodes et al, 2005;Sun et al, 2015). Its signal peptide is cleaved and proinsulin is released into the lumen of the ER.…”

“…High glucose stimulates insulin synthesis as well as exocytosis. Insulin biosynthesis is triggered by 2-4 mM glucose, whereas exocytosis is stimulated by more than 5 mM glucose (Sun et al, 2015).…”