Programmed Cell Death in the Small Intestine: Implications for the Pathogenesis of Celiac Disease

Abstract

The small intestine has a high rate of cell turnover under homeostatic conditions, and this increases further in response to infection or damage. Epithelial cells mostly die by apoptosis, but recent studies indicate that this may also involve pro-inflammatory pathways of programmed cell death, such as pyroptosis and necroptosis. Celiac disease (CD), the most prevalent immune-based enteropathy, is caused by loss of oral tolerance to peptides derived from wheat, rye, and barley in genetically predisposed individuals. Although cytotoxic cells and gluten-specific CD4+ Th1 cells are the central players in the pathology, inflammatory pathways induced by cell death may participate in driving and sustaining the disease through the release of alarmins. In this review, we summarize the recent literature addressing the role of programmed cell death pathways in the small intestine, describing how these mechanisms may contribute to CD and discussing their potential implications.

Ejes inflamatorios y alarminas en el intestino delgado en enfermedad celíaca

“…Los mecanismos de daño histológico en la mucosa duodenal de pacientes celíacos son diversos y se asocian a diferentes factores inflamatorios ocasionados por la respuesta inmune frente a péptidos derivados de gluten. Estos mecanismos implican desde apoptosis celular, hasta posibles daños por muerte celular proinflamatoria (piroptosis y necroptosis) (Shalimar et al, 2013;Tang et al, 2019;Perez et al, 2021). Por todo ello, nos interesó estudiar las alarminas en la mucosa duodenal humana, y en particular, si estos ejes de alarminas se asocian a la patogenia de la EC.…”

“…La EC presenta una patogenia donde el daño histológico causado por células citotóxicas, y la presencia de mediadores inflamatorios se asocia a un incremento de la muerte celular programada (Cheravsky et al, 2002;Shalimar et al, 2013;Perez et al, 2021). Por ende, el estudio del eje TAM es fundamental para comprender si algunos de los mecanismos de regulación de las vías inflamatorias están presentes en la enteropatía celíaca.…”

“…Dicha respuesta inmune conduce a la producción local de IFNs tipo I y II, junto con IL-21, y TNF (Abadie et al, 2011). La hipótesis general de nuestro trabajo es que dichas moléculas son capaces de generar un ambiente inflamatorio con una inducción de las vías de muerte celular proinflamatoria (piroptosis y necroptosis) tanto en células de la inmunidad innata, como estromales (endoteliales, epiteliales, fibroblastos), al mismo tiempo que se desencadenan vías pro-apoptóticas en otras células (Shalimar et al, 2013;Perez et al, 2021). Curiosamente, estos eventos se caracterizan por generar respuestas antagónicas, la apoptosis genera respuestas tolerogénicas, mientras que los eventos derivados de muerte por necroptosis y piroptosis inducen respuestas proinflamatorias.…”

“…Lo mismo ocurre para HIF1 en la promoción de daño al epitelio y macrófagos expuestos a IFN. Adicionalmente, los IFNs son capaces de inducir directamente vías de muerte celular, tanto por mecanismos apoptóticos, como por necroptosis, ferroptosis y piroptosis; y con ello liberar diferentes tipos de alarminas promoviendo la respuesta inflamatoria local (Sarhan et al, 2018;Perez et al, 2021). Como se describe en los otros capítulos de esta Tesis, las alarminas y el eje TAM, son modulados por IFNs o proteínas controladas por éstos, razón por la cual, los estudios sobre el rol funcional de los diferentes IFNs en la patogenia de EC deben ser profundizados.…”

“…Como ya se ha comentado, resultados aún no publicados de nuestro grupo de trabajo indican la existencia de vías moleculares asociadas a los procesos de muerte celular programada proinflamatoria en los pacientes celíacos. Muchos de estos procesos son modulados positivamente por los IFNs, ya sea por medio del control en la expresión de factores fundamentales en la necroptosis (ZBP1, IRF1, MLKL), la piroptosis (AIM2, IFI16, IL18, ZBP1, CASP1, CASP4, GSDMD), y en la apoptosis (BAK, BCL2, MICA, TP53, HLA.E, entre otros) (Tang et al, 2019;Yang et al, 2020;Perez et al, 2021). En consecuencia, los IFNs pueden inducir una nueva ola de la respuesta inflamatoria por medio de la promoción de estos procesos que conllevan a la liberación de alaminas (ej.…”