Programmed cell death in amyotrophic lateral sclerosis

Guégan, Christelle; Przedborski, Serge

doi:10.1172/jci200317610

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“…For instance, it has been observed that the translocation of Bax and Bak from the cytosol to the mitochondria correlates with a diseased progression in mutant SOD1 mice, and increased Bid cleavage is detected in mutant SOD1 mice as compared to WT controls. 7 Our data extend previous findings in three important directions.…”

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“…1,6 Alteration in the expression of pro-and antiapoptotic genes, activation of caspases and release of cytochrome c have been found in the spinal cord of transgenic mice expressing human SOD1 with the G93A mutation and in human ALS patients without SOD1 mutations. 7 In addition, survival of the G93A-SOD1 ALS mice is prolonged by treatment with the pan-caspase inhibitor ZVAD-fmk and by overexpression of Bcl2, and we have demonstrated that overexpression of G93A-SOD1 requires the expression of Apaf1 to induce cell death. 8,9 Intriguingly, evidence of a direct link between SOD1 and an apoptotic pathway has been provided by the demonstration that both wild-type (WT) and mutant SOD1 can bind Bcl2.…”

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Bcl2a1 serves as a switch in death of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis

et al. 2006

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Bcl2a1 serves as a switch in death of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis

et al. 2006

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“…A spectrum of apoptosis mediators is seen in neurons vulnerable in AD and ALS post-mortem tissues. 7,10,34 More recently, Casp9, a component of the apoptosome, has been found to be activated in spinal motor neurons of human ALS patients and to be involved in disease progression in transgenic mouse models. 35 Cellular models mimic various aspects of the neurodegenerative diseases, none entirely recapitulating the human pathology, but most overcoming many of the limitations of human post-mortem tissues (including the nonfeasibility of manipulating mediators of apoptosis).…”

Section: Discussionmentioning

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“…In fact, inappropriate activation of apoptotic pathways mediated by these stimuli is a contributing event in two neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease (AD) and familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS). 7,10 The two stimuli are very different: Ab forms aggregate and lead mainly to an extracellular death induction, while mutant SOD1 acts at the intracellular level. Furthermore, the stimuli's neuronal targets in adult life are different, since hippocampal, striatal, cortical and cerebellar neurons are typically affected in AD, whereas motor neurons are selectively affected in fALS.…”

Section: Introductionmentioning

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Apoptosome inactivation rescues proneural and neural cells from neurodegeneration

et al. 2004

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Deficiency of the apoptosome component Apaf1 leads to accumulation of supernumerary brain cells in mouse embryos. We observed that neural precursor cells (NPCs) in Apaf1 À/À embryos escape programmed cell death, proliferate and retain their potential to differentiate. To evaluate the circumstances of Apaf1 À/À NPC survival and investigate their fate under neurodegenerative conditions, we established cell lines of embryonic origin (ETNA). We found that Apaf1 À/À NPCs resist common apoptotic stimuli and neurodegenerative inducers such as amyloid-b peptide (typical of Alzheimer's disease) and mutant G93A superoxide dismutase 1 (typical of familial amyotrophic lateral sclerosis). Similar results were obtained in Apaf1 À/À primary cells. When death is prevented by Apaf1 deficiency, cytochrome c is released from mitochondria and rapidly degraded by the proteasome, but mitochondria remain intact. Under these conditions, neither activation by cleavage of initiator caspases nor release of alternative apoptotic inducers from mitochondria takes place. In addition, NPCs can still differentiate, as revealed by neurite outgrowth and expression of differentiation markers. Our findings imply that the mitochondrion/apoptosome pathway is the main route of proneural and neural cells to death and that its inhibition prevents them from dismantling in neurodegenerative conditions. Indeed, the ETNA cell model is ideally suited for exploring the potential of novel cell therapies for the treatment of human neurodegenerations.

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“…Pendant très longtemps, il paraissait prometteur de trouver une stratégie thérapeutique qui permette de sauver le corps cellulaire du motoneurone de l'apoptose, ce qui préserverait les chances de régénération de la jonction neuromusculaire. Ainsi, les très nombreux travaux étudiant les mécanismes de la mort du corps cellulaire du motoneurone ont clairement établi que celle-ci, chez l'homme comme chez la souris SOD1m, est de type apoptotique, et que de multiples voies de transduction participent in vivo à la dégénérescence du corps cellulaire (pour revue, voir [7]). Sur le plan thérapeutique, ces travaux se sont révélés décevants.…”

Section: La Déstabilisation De La Jonction Neuromusculaire Est L'événunclassified

Sclérose latérale amyotrophique, jonction neuromusculaire et déficit énergétique

Dupuis

Loeffler

2008

Med Sci (Paris)

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone de l'adulte la plus répandue avec entre 1 et 3 nouveaux cas par an pour 100 000 personnes dans le monde. À ce titre, elle est la maladie neurodégénérative la plus fréquente après les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. La SLA se manifeste par une paralysie progressive qui touche les muscles des membres (formes spinales) ou de la face (formes bulbaires). Le motoneurone inférieur, qui innerve les muscles squelettiques, dégénère et le motoneurone supérieur corticospinal est lui aussi affecté. La plupart des patients décèdent en 2 à 5 ans après le diagnostic, mais la maladie est très hétérogène tant dans sa durée que dans sa présentation clinique. Les options thé-rapeutiques sont quasi inexistantes. Ainsi, le riluzole 1 reste à ce jour la seule molécule dont l'efficacité est prouvée, mais il n'augmente la survie des patients que de quelques mois. La SLA se présente sous une forme familiale dans 20 % des cas, le plus souvent de transmission autosomique dominante, ou sous une forme sporadique car non associée à une histoire familiale connue. Il convient de noter que les formes familiales et sporadiques ne se distinguent pas sur le plan clinique. Au sein d'une même famille affectée, la présentation clinique de la maladie est hétérogène, ce qui souligne l'importance du contexte environnemental et suggère l'existence de gènes modulateurs de la pathologie. Plusieurs gènes, dont ceux codant pour l'angiogénine et la senataxine, et les gènes vapb (VAMP/synaptobrevin-associated membrane protein B) ou, plus récemment, tdp43 (TAR DNA-binding protein 43), ont été associés à des formes familiales, mais les mécanismes qui expliquent la dégénérescence sélective des motoneurones dans ces cas particuliers de SLA ne sont pas encore résolus [1,2]. À l'inverse, le premier gène dont des mutations ont été liées à la SLA, le gène sod1, a, en revanche, été largement étudié. L'objectif de cette revue est de résumer les données les plus récentes concernant les 1 Riluzole : agit en bloquant les canaux sodiques dépendant du voltage et en diminuant ainsi la libération présynaptique du glutamate.> La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone de l'adulte la plus fréquente. Une partie des cas de SLA est liée à des mutations du gène codant la superoxyde dismutase à cuivre/zinc (SOD1) et l'analyse phénotypique de souris transgéniques exprimant des formes mutées de SOD1 (SOD1m) a permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques entraînant la mort du motoneurone. En revanche, l'extrapolation des résultats obtenus avec ces souris transgéniques s'est révélée décevante lors de plusieurs essais cliniques. Dans cette synthèse, nous résumons les principales données de la littérature concernant les mécanismes physiopathologiques à l'oeuvre chez les souris SOD1m. En particulier, nous montrons comment en quelques années, les recherches ont mis en évidence que la degénérescence du motoneurone a lieu de façon rétrograde, via une déstabilisation initiale...

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Programmed cell death in amyotrophic lateral sclerosis

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Bcl2a1 serves as a switch in death of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis

Bcl2a1 serves as a switch in death of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis

Apoptosome inactivation rescues proneural and neural cells from neurodegeneration

Sclérose latérale amyotrophique, jonction neuromusculaire et déficit énergétique

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