Progesterone receptor blockers: historical perspective, mode of function and insights into clinical and scientific applications

Abstract

ZusammenfassungAntigestagene (Antiprogestine) sind funktionelle Antagonisten von Progesteron (P4), welche die Vermittlung der biologischen Wirkungen von P4 verhindern, indem sie entweder seine Produktion oder seine Funktionen unterdrücken. Unter Letzteren befinden sich Progesteronrezeptorantagonisten, die die Bindung von P4 an seinen nukleären Rezeptor PGR kompetitiv hemmen. Diese finden sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin Anwendung, in der Kleintiermedizin insbesondere zur Nidationsverhütung und zum Trächtigkeitsabbruch. Progesteronrezeptorantagonisten können entsprechend ihrer Wirkungsweise in 2 Klassen eingeteilt werden. Klasse-I-Antagonisten binden an den PGR ohne eine Bindung an Promotoren von Zielgenen zu induzieren (kompetitive Inhibitoren). Antigestagene der Klasse II, einschließlich des in der Veterinärmedizin verwendeten Aglepristons, binden an den PGR, aktivieren dessen Assoziation mit einem Promoter, interferieren jedoch mit den nachgeschalteten Signalkaskaden, z. B. durch Rekrutierung von Transkriptionsrepressoren. Sie wirken dabei als transdominante Repressoren, die negative Auswirkungen auf die Zielgenexpression haben. Wichtig für die experimentellen Wissenschaften ist, dass Antagonisten der Klasse II, als aktive Antagonisten, für ihre Wirkung nicht die Anwesenheit des natürlichen Liganden benötigen. Neben ihrer klinischen Anwendung werden Antigestagene in der Forschung zur Untersuchung P4-abhängiger physiologischer und pathologischer Prozesse eingesetzt. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Geschichte und den aktuellen Einsatz von Progesteronrezeptorblockern in der Veterinärmedizin und Forschung.

Utero-Placental Immune Milieu during Normal and Aglepristone-Induced Parturition in the Dog

“…Thus, although aglepristone presents no direct effects on P4 levels, it presents high potential to disrupt PGR-mediated P4 signaling. The latter, i.e., the disruption of PGR-mediated effects, is expected to be potentiated by the function of type II antigestagens as transdominant repressors (reviewed in [ 20 ]). As an antigestagen, aglepristone is an effective abortifacient agent and the drug of choice in dogs (reviewed in [ 20 ]).…”

“…The latter, i.e., the disruption of PGR-mediated effects, is expected to be potentiated by the function of type II antigestagens as transdominant repressors (reviewed in [ 20 ]). As an antigestagen, aglepristone is an effective abortifacient agent and the drug of choice in dogs (reviewed in [ 20 ]). Although most bitches have no to mild side effects, some animals experience uterine inflammatory conditions, such as endometritis [ 70 , 71 ].…”

“…Similar to the ligand P4, type II antigestagens can also induce homodimerization of the PGR, leading to its binding in responsive elements of DNA. However, by inducing a different alteration of the PGR structure, they prevent the binding of coactivators and consequent activation of target gene expression (reviewed in [ 20 ]). Thus, by acting as an active PGR antagonist and transdominant repressor, aglepristone actively induces negative effects in PGR target genes.…”

“…Accordingly, PGF2α-induced luteolysis leads to an abrupt decrease in circulating sex steroids, P4 and estradiol-17β (E2), with parturition taking place 12–48 h later [ 16 , 18 , 19 ]. The role of the inhibition of P4 signaling in the canine parturition cascade is further highlighted by the effects observed upon functional suppression of the P4 nuclear receptor (PGR) with antigestagens (e.g., aglepristone), unequivocally resulting in preterm termination of pregnancy/abortion, associated with increased PGF2α release (reviewed in [ 20 ]).…”

Antigestagens Mediate the Expression of Decidualization Markers, Extracellular Matrix Factors and Connexin 43 in Decidualized Dog Uterine Stromal (DUS) Cells

“…By competing with P4 in binding to PGR, antigestagens interfere with P4 signaling [ 17 ]. Type II antigestagens, which are also used in veterinary practice, function as transdominant repressors, i.e., they activate PGR and induce its attachment to promoters of target genes, but inhibit the downstream cascades, e.g., by recruitment of corepressors to target gene promoters, thereby actively inhibiting their expression [ 18 , 19 , 20 , 21 ]. Consequently, type II antigestagens do not require the natural PGR ligand (P4) to exhibit their function [ 17 ].…”