Production of Avermectins: Biotechnologies and Organic Synthesis

Abstract

В предлагаемом обзоре проанализированы результаты исследований по различным аспектам совершенствования технологии получения авермектинов-16-членных макроциклических лактонов, обладающих широким спектром противопаразитарного действия при высоком терапевтическом индексе и безвредности для млекопитающих (W.C. Campbell, 2012). Согласно опубликованным данным, уникальная способность авермектинов подавлять развитие насекомых, нематод и клещей связана с возможностью блокировать передачу нервного импульса в нервно-мышечном синапсе. Сущность этого механизма действия, приводящего к параличу и гибели паразитов, заключается в стимуляции выброса ионов хлора, деполяризации мембраны клеток и патологическом нарушении ее функций (A.J. Wolstenholme с соавт., 2016). Из известных 8 компонентов (А1a, А1b, А2а, А2b, B1a, B1b, В2a и В2b) авермектинового комплекса, продуцируемого микроорганизмом Streptomyces avermitilis, наиболее активны против возбудителей паразитозов авермектины группы В1 (S. Omura, 2002; W.C. Campbell, 2012). Поэтому основные работы по авермектинам связаны с селекцией высокопродуктивных штаммов, образующих преимущественно авермектины В1 (S.S. Ki с соавт., 2005; H. Gao с соавт., 2010; W. Liu с соавт., 2015; L. Meng с соавт., 2016), и получением полусинтетических аналогов авермектинов В1 с улучшенными физико-химическими и фармакологическими свойствами (J. Vercruysse с соавт., 2001; A. Awasthi с соавт., 2012). Попытки разработать технологию полного химического синтеза авермектинов пока не дали существенных результатов из-за низкого выхода целевого продукта и сложности схемы синтеза (S. Yamashita с соавт., 2016). Значительное внимание в обзоре уделено биохимическим аспектам разнообразия 16-членных макроциклических лактонов и их продуцентов, а также полусинтетическим аналогам, определены перспективы поиска новых высокоэффективных и экологически безопасных полусинтетических аналогов авермектина В1. Обсуждены направления исследований по генетике, биохимии и физиологии продуцента авермектинов, способы регулируемого культивирования штаммов S. avermitilis и биосинтеза преимущественно требуемых компонентов авермектинового комплекса (S. Kitani с соавт., 2009; J. Guo с соавт., 2018). Проанализированы данные о развитии резистентности у некоторых видов паразитов к давно применяющимся авермектинсодержащим препаратам и показано, что она имеет мультифакторную природу, которая обусловлена мутациями генов, детерминирующих субъединицы GluCl, повышенной экспрессией Р-гликопротеина (

Biorational insectoacaricides based on avermectins to protect grapes

“…With the transition to a highly productive and environmentally friendly agricultural sector, the availability of a sufficient range of biological, biorational and low-toxic chemical means of control of phytophages becomes relevant [3,4]. Biorational drugs are a fundamentally new group of environmentally friendly drugs based on chemical analogues of natural biologically active substances.…”

“…Separately, it is worth highlighting such a property of these metabolites as the selectivity of insectoacaricidal action. A variety of chemical groups of these drugs reduces the risk of resistance in target harmful objects [3,4,5].…”