Pró-fármaco ativado por enzima, uma estratégia promissora na quimioterapia

Blau, Lorena; Menegon, Renato Farina; Chin, Chung Man

doi:10.1590/s0100-40422006000600028

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“…Sistema ADEPT, Antibody Directed Enzyme-Prodrug Therapy, é estratégia terapêutica que visa transportar fármacos, sob formas latentes, desde seu local de administração até seu sítio de ação específico. Esta técnica tem como objetivo solucionar problemas da quimioterapia, como diminuir toxicidade sistêmica, minimizando, assim, reações adversas provocadas pela ação inespecífica do fármaco em outros alvos (BLAU, MENEGON, CHIN, 2006). _______________________________________________________________…”

Section: Sistema Adept: Antibody-directed Enzyme-prodrug Therapyunclassified

“…Em relação à obtenção do conjugado enzima-anticorpo, algumas técnicas como utilização de reagentes bifuncionais ou tecnologia de DNA recombinante podem ser empregadas (BLAU, MENEGON, CHIN, 2006;BAGSHAWE et al, 1994).…”

Section: Kely Medeiros Turraunclassified

“…A obtenção por tecnologia de DNA recombinante pode auxiliar na minimização da imunogenicidade do complexo, pois com a utilização desta técnica, podem ser feitas combinações de regiões variáveis de anticorpos não humanos, responsáveis pelo reconhecimento do antígeno alvo, com regiões constantes de anticorpos humanos (BLAU, MENEGON, CHIN, 2006).…”

Section: Kely Medeiros Turraunclassified

“…A escolha da enzima a ser empregada no sistema ADEPT deve ser realizada considerando-se fatores como apresentação de menor risco de imunogenicidade possível para que não ocorram reações de hipersensibilidade, conferir alta seletividade para determinados substratos, ter toxicidade mínima, alta atividade catalítica, não estar presente no plasma e em tecidos humanos para que não ocorra ativação em partes não desejadas ou, se estiver, deve ser _______________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Kely Medeiros Turra expressa somente em baixas concentrações nos demais tecidos (BLAU, MENEGON, CHIN, 2006;BAGSHAWE et al, 1994). A seguir seguem exemplos de enzimas utilizadas em sistemas ADEPT (BLAU, 2005;NICULESCU-DUVAZ, SPRINGER, 1997 As carboxipeptidases pertencem à classe de enzimas que catalisam seletivamente a clivagem de aminoácidos da porção C-terminal de polipeptídeos e proteínas (HOLZ, BZYMEK, SWIERCZEK, 2003).…”

Section: Kely Medeiros Turraunclassified

“…Esta enzima catalisa a clivagem da porção C-terminal de folato reduzido, não-reduzido e de seus análogos em ácido pteróico e ácido L-glutâmico, conferindo alta seletividade para substratos apropriados, que contenham similaridade com sua estrutura (BLAU, MENEGON, CHIN, 2006;ROWSELL et al, 1997;BAGSHAWE et al, 1994).…”

Section: Kely Medeiros Turraunclassified

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Síntese de nitroderivados potencialmente antichagásicos e leishmanicidas para uso em sistemas ADEPT

Turra¹

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Em primeiro lugar, gostaria de agradecer à minha família, em especial, aos meus pais Carmem e Ayrton e à minha avó Rachel. Agradecer não somente pelo apoio durante o mestrado, mas pela minha vida, pelo amor e educação que sempre me deram. Sem eles seria impossível a realização deste trabalho. À minha orientadora, Dra. Daniela Gonçales Rando, por tudo que me ensinou, por toda paciência, por todos conselhos e pela confiança depositada em mim. Trabalhar com ela foi uma etapa de muito aprendizado, não só na vida profissional, mas também pessoal. À Dra. Elizabeth Igne Ferreira que nos recebeu de braços abertos, fornecendo espaço e material para trabalhar. Agradecimentos muito mais do que especiais aos meus "anjos-da-guarda": Dra. Kátia Cilene Alves Botelho e à Dra. Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto. À Kátia por me "aturar" todos os dia no laboratório, por toda ajuda na parte experimental do trabalho, pela paciência, amizade, companhia nas horas de trabalho, nas horas vagas e até mesmo na hora que eu aprontava alguma coisa. À Kerly, por todos os ensinamentos, não só nos auxiliando a conduzir o trabalho de modelagem molecular, mas também pelos conselhos e amizade. À Bárbara, por sua amizade, companhia e pelo apoio em todas as horas. Ao Dr. Guilherme Costa Matsutani por tudo que me ensinou desde a graduação e pelo incentivo para que eu ingressasse na pós-graduação. Aos amigos Reginaldo e Renê por todo apoio e por estarem sempre dispostos a ajudar. Ao Charles, por sempre poder contar com sua ajuda.

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Section: Sistema Adept: Antibody-directed Enzyme-prodrug Therapyunclassified

Section: Kely Medeiros Turraunclassified

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Síntese de nitroderivados potencialmente antichagásicos e leishmanicidas para uso em sistemas ADEPT

Turra¹

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Prodrug Strategies in Anticancer Chemotherapy

Kratz¹,

Müller²,

Ryppa³

et al. 2008

ChemMedChem

428

420

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The majority of clinically approved anticancer drugs are characterized by a narrow therapeutic window that results mainly from a high systemic toxicity of the drugs in combination with an evident lack of tumor selectivity. Besides the development of suitable galenic formulations such as liposomes or micelles, several promising prodrug approaches have been followed in the last decades with the aim of improving chemotherapy. In this review we elucidate the two main concepts that underlie the design of most anticancer prodrugs: drug targeting and controlled release of the drug at the tumor site. Consequently, active and passive targeting using tumor-specific ligands or macromolecular carriers are discussed as well as release strategies that are based on tumor-specific characteristics such as low pH or the expression of tumor-associated enzymes. Furthermore, other strategies such as ADEPT (antibody-directed enzyme prodrug therapy) and the design of self-eliminating structures are introduced. Chemical realization of prodrug approaches is illustrated by drug candidates that have or may have clinical importance.

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Prodrug Nanomedicine Inhibits Chemotherapy-Induced Proliferative Burst by Altering the Deleterious Intercellular Communication

Xiang

et al. 2021

ACS Nano

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Chemotherapy is one of the most commonly used clinical antitumor strategies. However, the therapy-induced proliferative burst, which always accompanies drug resistance and metastasis, has become a major obstacle during treatment. Except for some endogenous cellular or genetic mechanisms and some microenvironmental selection pressures, the intercellular connections in the tumor microenvironment (TME) are also thought to be the driving force for the acquired drug resistance and proliferative burst. Even though some pathway inhibitors or cell exempting strategies could be applied to partially avoid these unwanted communications, the complexity of the TME and the limited knowledge about those unknown detrimental connections might greatly compromise the efforts. Therefore, a more broadspectrum strategy is urgently needed to relieve the drug-induced burst proliferation during various treatments. In this article, based on the possible discrepancies in metabolic activity between cells with different growth rates, several ester-bond-based prodrugs were synthesized. After screening, 7-ethyl-10-hyodroxycamptothecin-based prodrug nanoparticles were found to efficiently overcome the paclitaxel resistance, to selectively act on the malignantly proliferated drug-resistant cells and, furthermore, to greatly diminish the proliferative effect of common cytotoxic agents by blocking the detrimental intercellular connections. With the discriminating ability against malignant proliferating cells, the as-prepared prodrug nanomedicine exhibited significant anticancer efficacy against both drug-sensitive and drug-resistant tumor models, either by itself or by combining with highly potent nonselective chemotherapeutics. This work provides a different perspective and a possible solution for the treatment of therapy-induced burst proliferation.

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Pró-fármaco ativado por enzima, uma estratégia promissora na quimioterapia

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Síntese de nitroderivados potencialmente antichagásicos e leishmanicidas para uso em sistemas ADEPT

Síntese de nitroderivados potencialmente antichagásicos e leishmanicidas para uso em sistemas ADEPT

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Prodrug Nanomedicine Inhibits Chemotherapy-Induced Proliferative Burst by Altering the Deleterious Intercellular Communication

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