Prion-like properties of disease-relevant proteins in amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

The hallmark of age-related neurodegenerative diseases is the appearance of cellular protein deposits and spreading of this pathology throughout the central nervous system. Growing evidence has shown the involvement and critical role of proteins with prion-like properties in the formation of these characteristic cellular aggregates. Prion-like domains of such proteins with their proposed function in the organization of membraneless organelles are prone for misfolding and promoting further aggregation. Spreading of these toxic aggregates between cells and across tissues can explain the progression of clinical phenotypes and pathology in a stereotypical manner, characteristic for almost every neurodegenerative disease. Here, we want to review the current evidence for the role of prion-like mechanisms in classical neurodegenerative diseases and ALS in particular. We will also discuss an intriguingly central role of the protein TDP-43 in the majority of cases of this devastating disease.

Amyotrophic lateral sclerosis: pathogenetic mechanisms and new approaches to pharmacotherapy (literature review)

“…Боковой амиотрофический склероз -гетерогенное многофакторное заболевание, в патогенезе которого сложным образом взаимодействуют различные факторы: генетические [8], оксидативный стресс [9], эксайтотоксичность [10], образование белковых агрегатов [11], нарушение процессов аутофагии [12], нейровоспаление [13], нарушение посттранскрипционной модификации РНК [14], аксонального транспорта [15] и митохондриальная дисфункция [16].…”

New insights in the dia­gnosis and treatment of amyotrophic lateral sclerosis

“…Poruchu čití lze klinicky detekovat vzácně, ale subklinická dysfunkce senzitivního systému již byla dokumentována pomocí neurofyziologických metod a difuzní traktografie (DTI) v rámci MR [6,7]. Existují formy sdružené s demencí (frontotemporální lobární demence [frontotemporal lobar dementia-motor neuron dis ease; FTLD-MND]), u kterých jsou přítomny poruchy chování, kognitivní dysfunkce a postižení exekutivních funkcí [8,9].…”

“…Jde nejčastěji o agregáty proteinu Tar DNA vazebný protein 43 (TDP-43) ze skupiny RNA-/ DNA-vazebných proteinů. Tento protein se nejspíše může šířit per continuitatem pomocí vezikulární exocytózy mezi jednotlivými neurony nebo vzdáleně kortikospinální dráhou [9]. ALS a FTD mají i další společný patogen ní protein zvaný FUS (fused-in-sarcoma protein), jehož přítomnost je však ve srovnání s TDP-43 významně méně častá [15].…”

“…Patologický protein TDP-43 se nachází v mozkové kůře, kortikofugálních vláknech a subkortikálních jádrech a motorických neuronech předních rohů míšních. O ALS se nyní uvažuje jako o primární neurodegenerativní poruše, která v sobě zahrnuje koncept prionu podobného (prion-like) rozšíření na synaptických zakončeních kortikofugálních axonů [9]. Tento koncept teoreticky vysvětluje šíření do neokortexu a vztah mezi ALS a FTD.…”

Central nervous system in motor neuron disease

“…In more than 95% of familial and sporadic ALS, there is deposition of insoluble aggregated, phosphorylated and cleaved TDP-43 protein, acting as a misfolded ‘prion-like’ protein with spreading of toxic aggregates between cells 5. Remarkably, TDP-43 lesions develop only in structures that are under the direct control of corticofugal projections, supporting the idea that the driving force behind the origins of the TDP-43 pathology must reside in the cerebral cortex itself, beginning in the neocortical motor fields, and mediated via corticofugal axons with possible anterograde transport of toxic TDP-43 molecules.…”